用于制备醇和酚的水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法技术

一种用于制备含有受阻醇和酚的药物，如喜树碱、普鲁泊福、依托泊苷、维生素Ｅ和环孢菌素Ａ的水溶性膦酰氧基甲基醚的方法。具体而言用于制备水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法包括化学式（ｉ）和化学式（ｉｉ）的步骤；Ｒ－ＯＨ代表含醇或酚的药物，ｎ代表整数１或２，Ｒ↑［１］是Ｈ、碱金属离子、或药学上可接受的阳离子，且Ｒ↑［２］是Ｈ、碱金属离子、或药学上可接受的阳离子。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于制备含有芳香受阻羟基药物的水溶性前体药物的新方法。具体而言，本专利技术涉及一种用于制备含有受阻醇和酚的药物，如喜树碱、普鲁泊福、依托泊苷，维生素E和环孢菌素A的水溶性膦酰氧基甲基醚的方法。
技术介绍
药物向患者的成功送递对于疾病的治疗十分重要。然而，很多性质已知的临床药物的使用会受到它们水溶性非常低的限制。由于水溶性较低，必须将这些药物与助溶的药物载体，包括表面活性剂一起配制。已经显示这些表面活性剂在人类中导致了严重的副作用，限制了这些药物的临床安全性并因此限制了它们对严重疾病的治疗。例如，喜树碱是一种从中国喜树，旱莲木(Camptothecaaccuminata)的树皮中分离出来的天然产物。已经显示它在若干体内动物模型，包括多数肿瘤类型，如肺、乳腺、卵巢、胰腺、结肠和胃癌以及恶性黑色素瘤中具有较强的抗肿瘤活性。喜树碱的重要缺点在于其非常有限的水溶性。进行生物学研究时，必需将该化合物溶解在强有机溶剂(DMSO)中，或将药物在吐温80盐水中配制成悬液，但悬液对于人类疗法而言属于不良的药物制剂。近来，美国已经批准了将2种具有中等水溶性的喜树碱类似物用于治疗晚期卵巢癌(盐酸拓扑替康(Hycamtin))和结肠直肠癌(伊立替康(Camptosar))。具有像喜树碱一样类似问题的其它药物是环孢菌素A(CsA)、普鲁泊福、依托泊苷和维生素E(α-生育酚)。像喜树碱一样，CsA在其结构内具有空间位阻醇，一种仲醇。CsA是在CremophorEL/乙醇混合物中配制的。空间位阻的、水溶性较差酚的例子是普鲁泊福，一种麻醉剂。静脉内临床应用时，将普鲁泊福配制成o/w乳状液。普鲁泊福不仅水溶性差，而且可引起注射部位的疼痛。这种疼痛必须用利多卡因缓解。此外，因为普鲁泊福被配制成乳状液，因此很难且怀疑能否向该制剂中加入其它药物并且该制剂的物理改变，如增加油滴大小，会导致肺栓塞等。美国专利US6,204,257描述了含有醇和酚的药物，如喜树碱和普鲁泊福的水溶性形式。关于喜树碱，化合物是以游离酸及其药学上可接受盐形式存在的喜树碱的膦酰氧基甲基醚。酸和盐的水溶性可帮助制备药物制剂。然而，在美国专利US6,204,257中描述的制备含有醇和酚药物的水溶性形式的方法十分复杂，而且使用了昂贵且致癌的试剂。例如，O-膦酰氧基甲基普鲁泊福的合成需要6步，正如在下面的反应流程中概括的那样。 因此，需要一种较简短而且不使用致癌或昂贵试剂的方法。专利技术概述本专利技术涉及制备含醇和酚的药物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物，尤其是膦酰基-O-甲基2，6-二异丙基苯酚二钠盐的新方法。本专利技术具体涉及制备水溶性膦酰氧基甲基衍生物，包括下列步骤第一步 第二步 其中R-OH代表含醇或酚的药物，n代表整数1或2，R1是H、碱金属离子、或药学上可接受的阳离子，且R2是H、碱金属离子、或药学上可接受的阳离子。在优选实施方案中，2，6-二异丙基苯酚与溴氯甲烷反应，产生O-氯甲基-二异丙基苯酚。 O-氯甲基-二异丙基苯酚与磷酸反应，产生膦酰基-O-甲基2，6-二异丙基苯酚二钠盐。 专利技术详述本专利技术涉及一种制备含醇和酚的药物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物，尤其是膦酰基-O-甲基2，6-二异丙基苯酚二钠盐的新方法。这种膦酰氧基甲基衍生物已经在美国专利US 6,204,257中描述，该美国专利申请全部引入此处作为参考。本专利技术的方法仅需2步，而且不需要现有技术方法的致癌且昂贵的原料。此外，无需层析。该方法可产生高达85％，通常约40-85％的产率。这里所述的本专利技术涉及用于制备由通式I代表的含醇和酚药物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物的新方法I 通式I是ROH的衍生物，其中ROH代表含醇或酚的药物，如喜树碱、普鲁泊福、依托泊苷、维生素E和环孢菌素A。ROH优选是含酚的药物，如普鲁泊福。此外还包括某些由于本身水溶性较差而不能配制成可注射形式的药物。这些包括，但不限制于，达那唑、甲睾酮、双碘喹啉、阿托夸酮、和fluconale。术语n代表整数1或2，优选1。R1是氢或碱金属离子，包括钠、钾或锂或质子化胺或质子化氨基酸或任何其它药学上可接受的阳离子。R2是氢或碱金属离子，包括钠、钾或锂或质子化胺或质子化氨基酸或任何其它药学上可接受的阳离子。通式I的衍生物可按照下列反应流程制备第一步 第二步 其中R-OH代表含有醇或酚的药物，n代表整数1或2，R1是H、碱金属离子、或药学上可接受的阳离子，且R2是H、碱金属离子、或药学上可接受的阳离子。在第1步中，R-OH与过量溴氯甲烷在有碱和四氢呋喃(THF)存在的条件下反应。然后使所得产物与过量磷酸和碱在适宜的溶剂中反应。上述流程的实施可用2，6-二异丙基苯酚作为起始物质举例说明。在第1步中，2，6-二异丙基苯酚与溴氯甲烷反应，产生O-氯甲基-二异丙基苯酚。 在第2步中，O-氯甲基-二异丙基苯酚与磷酸反应，产生O-甲基2，6-二异丙基苯酚二钠盐。 更具体而言，在第1步中，2，6-二异丙基苯酚与过量溴氯甲烷在有碱和适宜溶剂，优选四氢呋喃(THF)存在的条件下反应，产生O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚。反应温度可以为约20-约100℃，优选约25-约65℃。所述碱优选为碱金属氢氧化物或碱金属氢化物。适宜的碱金属氢氧化物和氢化物包括，但不限制于，氢化钠和氢氧化钠。碱的用量为1摩尔2，6-二异丙基苯酚使用至少约1.5摩尔碱。溴氯甲烷的用量为1摩尔2，6-二异丙基苯酚使用至少约10摩尔，优选约10-30摩尔溴氯甲烷。预期溴氯甲烷可用碘氯甲烷代替。THF可用其它适宜的溶剂，如具有较强溶解力、含有非质子性氧的溶剂，如乙二醇醚替换。在第2步中，O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚与摩尔过量的磷酸和碱在适宜的溶剂中反应。至少约3，优选约3-10，通常约6摩尔的磷酸和碱与1摩尔O-氯甲基-2，6-二异丙基苯酚结合。反应温度低于100℃，通常约25-80℃。适宜的溶剂包括极性的质子惰性溶剂，如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。所述溶剂应当能够溶解产品的三乙铵盐。所述碱优选为烷基胺或吡啶或取代的吡啶衍生物。更优选，所述碱是三乙胺。然后除去溶剂，将残余物溶于水中，用例如HCl酸化至约pH1-2，优选约pH1.5。将游离酸形式的产物萃取到MTBE中。然后除去溶剂，如在真空内。将残余物溶于水中，用适宜的试剂，如NaOH调节至约pH8-11.5，然后用适宜的溶剂，如甲苯萃取该溶液。接着可将溶液浓缩。可加入异丙醇或其它适宜溶剂，然后使产物沉淀或重结晶。适宜的溶剂包括极性、可与水混溶的有机溶剂，如丙酮、乙腈、醇、THF、或二噁烷，从而产生膦酰基-O-甲基2，6-二异丙基苯酚二钠盐。实施例1步骤1在有4个颈口的500mL圆底烧瓶上装备机械搅拌器、氮气进口、冷凝器和温度计。向烧瓶中填装17.8g(0.10摩尔)2，6-二异丙基苯酚、200mL THF、8.0g(0.20摩尔)氢氧化钠颗粒、和387g(3.0摩尔，194mL)溴氯甲烷。将反应混合物加热至64℃，持续2-3小时，直到通过GC测量不再有2，6-二异丙基苯酚存在。冷却至25℃后，将悬液过滤，用THF洗涤滤饼。旋转蒸发除去THF，在真空(0-1托，b.p.＝80本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法，包括下列步骤：　　　　第一步　　Ｒ－ＯＨ→Ｒ－Ｏ－＊　　　　第二步　　Ｒ－Ｏ－＊→Ｒ－＊　　　　其中Ｒ－ＯＨ代表含醇或酚的药物，ｎ代表整数１或２，Ｒ↑［１］是氢、碱金属离子、或药学上可接受的阳离子，且Ｒ↑［２］是氢、碱金属离子、或药学上可接受的阳离子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G邦尼维勒，G德拉罕蒂，AJ沃尔兹，
申请(专利权)人：MGIGP公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]