次膦酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为ＧＡＢＡ↓［Ｂ］拮抗剂的次膦酸衍生物，它们的制备，它们用作药物的用途以及包含它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为GABAB拮抗剂的次膦酸衍生物，它们的制备，它们用作药物的用途以及包含它们的药物组合物。更具体地，本专利技术提供了式I的化合物或其盐， 其中R 为(C3-5)烷基、二(C1-4)烷氧基甲基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷基，或在芳环上任选地被一个至三个选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素的基团所取代的苯甲基，R1为氢或羟基，R2为下式的基团 其中Ra为(C1-4)烷氧基，且R3为氢或(C1-4)烷基。因为它们具有两性化合物的性质，式I的化合物可形成酸加成盐和与碱形成盐。依赖于存在的不对称碳原子(如R1为羟基时)，式I的化合物和它们的盐可能以异构体混合物，特别是外消旋体的形式存在，或以纯异构体，特别是光学对映体的形式存在。卤素代表氟、氯、溴或碘。在另一方面，本专利技术提供了生产式I化合物和它们的盐的方法，该方法包括，在式II的化合物或其盐中， 其中R和R2如上所定义，R4为羟基保护基团，R5为氢或被保护的羟基，并且R6为如上所定义的R3或为氨基保护基团，用氢将羟基保护基团R4替换掉以游离出羟基基团，且在适当的情况下，从被保护的羟基基团R5游离出羟基基团R1，除去氨基保护基团R6且，如果需要，将获得的化合物转化成式I的不同化合物，将异构体的混合物分离成它的各种组分和/或将盐转化成相应的游离化合物，或反之亦然。适宜的羟基保护基和氨基保护基可从文献中充分了解。同样可用传统的方法完成游离出羟基基团和除去氨基保护基的步骤。后续的转化步骤可根据本质上已知的方法依次或同时进行。优选地，所有的羟基和氨基保护基团在单一步骤中通过用三低级烷基甲硅烷卤化物如三甲基溴硅烷处理而被氢所取代，或通过用酸、优选氢卤酸如盐酸在水解条件下处理来完成。式II的起始材料可通过将式III的化合物 其中R、R4和R5如上所定义且X为卤素，优选氯、溴或碘，与式IV的化合物用通常的方式反应而制备， 其中R2和R6如上所定义。式III和IV的化合物是已知的，或可用与已知方法类似的方式生产。新的式I化合物和它们的可药用盐(在下文中被称为本专利技术的物质)具有有价值的GABAB-拮抗特性。特别地，它们呈现与GABAB-受体的有效结合并被证实在该类受体中是GABA(γ-氨基丁酸)的拮抗剂。本专利技术的物质与GABAB-受体相互作用，在大鼠的大脑皮质膜中其IC50值≥约10-8M(mol/l)。与GABAB-激动剂如氯苯氨丁酸相反，它们在大鼠的大脑皮质部分并不通过去甲肾上腺素增强腺苷酸环化酶的刺激，而是对氯苯氨丁酸的作用起到拮抗剂的作用。对氯苯氨丁酸的拮抗作用还可通过体外的电生理学模型例如青霉素诱导的“癫痫的”海马切片标本得到证实，其中6μM浓度的氯苯氨丁酸抑制了“癫痫样的”锥体细胞的放电。本专利技术的物质在约10至100μM的浓度下起氯苯氨丁酸的拮抗剂的作用。在体内，拮抗作用可在大鼠的大脑皮质中通过氯苯氨丁酸的离子电渗和系统施用剂量从10至100mg/kg的拮抗剂而证实。在剂量为约30mg/kg时，出现了对氯苯氨丁酸的肌肉松弛作用的拮抗作用，这是在Rotarod模型中测定的。本专利技术的物质不但对氯苯氨丁酸呈现拮抗作用，而且对内源的GABA也呈现独立的拮抗作用。因此，拮抗剂在常规的以抗抑郁、抗焦虑和/或促智性质为特征的行为模型中是有活性的。在根据Porsolt的漂浮试验、Geller试验、延迟消极回避试验(单企图改进)的预试验和后试验、两室试验和复杂迷路试验中，已经发现口服施用的式I化合物是有活性的。而且，在恒河猴的研究中观察到游戏本能、好奇心、社会性梳理行为的增加和焦虑症状的减少。本专利技术的物质因此适宜于作为促智剂、抗抑郁剂和抗焦虑剂，并用于治疗大脑功能不足、认知缺陷、抑郁，特别是情绪性抑郁、阿尔茨海默病、轻微的认知缺损、精神分裂症的症状，或如患有阿尔茨海默病、轻微的认知缺损或精神分裂症的患者的认知缺陷症状。此外，已经发现本专利技术的物质在体内还有显著的抗失神性质。这些性质可在Vergnes等人发表在Neurosci.Lett.33，97-101(1982)的文章中描述的失神性癫痫动物模型中，在特定品系的大鼠中基于它们对自发的“棘徐波”放电的显著抑制得到证实。因此本专利技术的物质适宜用作抗癫痫药品的活性成分，该药品可用于治疗“癫痫小发作”型癫痫，自发失神性癫痫如在儿童和年轻人中的自发失神性癫痫，和非典型性失神，如Lennox-Gastaut综合征型失神，也可用于治疗用传统的“癫痫大发作”抗癫痫药治疗的病例中作为不良副作用出现的失神，所述传统的“癫痫大发作”抗癫痫药为例如苯妥英、卡马西平或Vigabatrin，以及有相同或相似的活性特性的抗癫痫药。对于上述的适应症，适宜的剂量当然应根据采用的化合物、使用者、施用方式和所治疗的病症的性质和严重性而变化。但是，通常，日剂量从约0.1至100mg/kg动物体重时，在动物中可获得满意的效果。在较大的哺乳动物例如人类中，本专利技术物质的适宜日剂量为从约5至约500mg，例如，以分割的剂量施用最多一天四次或以缓释剂型施用。本专利技术的物质可通过任何常规的途径施用，特别是通过肠道的途径，优选口服，如以片剂或胶囊的形式施用，或通过非肠胃途径，如以可注射的溶液或混悬液的形式施用。根据前述的内容，本专利技术还提供了作为药物，如用于治疗大脑功能不足、抑郁、焦虑和癫痫的本专利技术的物质。本专利技术还提供了包含本专利技术的物质并伴有至少一种药物载体或稀释剂的药物组合物。这样的组合物可以传统的方式生产。单位剂型包含，例如，从约0.25至约150，优选从0.25至约25mg本专利技术的化合物。此外，本专利技术还提供了本专利技术的物质用于生产可治疗任何上述病症如癫痫、大脑功能不足、抑郁和焦虑的药品的用途。另一方面，本专利技术还提供了在需要这样的治疗的个体中治疗上述任何病症的方法，如“癫痫小发作”型癫痫、大脑功能不足、抑郁和焦虑，其包括给所述个体施用治疗有效量的本专利技术物质。用下列实施例说明本专利技术。实施例1{3--2-(S)-羟基-丙基}-(环己基甲基)-]次膦酸将15.5g(40.3mmol){3--2-(S)-羟基-丙基}-(环己基甲基)-次膦酸乙酯在1升乙醇中的溶液用806mL 0.1N的氢氧化钠水溶液处理，并在搅拌下加热回流5小时。在冷却至室温后将乙醇真空蒸发。在加入800mL 0.1N的盐酸后，水溶液用250mL的二氯甲烷萃取一次，并用每次250mL的乙醚萃取两次。水溶液真空蒸发至干并溶解在热的正丙醇中。在过滤除去氯化钠后将溶液再次蒸发，残留物溶解在甲醇中并用盐酸气体在乙醚中的溶液进行处理直至达到pH为1。蒸发溶剂后，将获得的{3--2-(S)-羟基-丙基}-(环己基甲基)-次膦酸单盐酸盐在异丙醇中重结晶(滴加丙酮)。Mp 189-191℃。将7.9g(20mmol)上述的盐酸盐溶解在60mL的甲醇中，将300mL 1，2-环氧丙烷在激烈搅拌下缓慢加入。混悬液在室温下搅拌24小时，通过过滤收集产品，在干燥后得到{3--2-(S)-羟基-丙基}-(环己基甲基)-次膦酸，熔点为192-195℃。1HNMR(360MHz，D2O)δ8.18(d，J＝2Hz，1H)，7.84(dd，J＝7和2Hz，1H)，6.93(d，J＝7Hz，1H)，4.31(s，2H)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其盐＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ为（Ｃ↓［３－５］）烷基、二（Ｃ↓［１－４］）烷氧基甲基、（Ｃ↓［３－６］）环烷基（Ｃ↓［１－４］）烷基，或在芳环上任选地被一个至三个选自（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［１－４］）烷氧基和卤素的基团所取代的苯甲基，Ｒ↓［１］为氢或羟基，Ｒ↓［２］为下式的基团＊＊＊其中Ｒ↓［ａ］为（Ｃ↓［１－４］）烷氧基，且Ｒ↓［３］为氢或（Ｃ↓［１－４］）烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W弗罗伊斯特尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]