非镇静性巴比土酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的非镇静性巴比土酸衍生物，包含它们的药物组合物，以及在脑缺血、头部创伤以及其它急性神经损伤的情况下神经保护的方法，以及预防产生的神经元损伤。本发明专利技术还涉及非镇静性巴比土酸衍生物的用途，其以一定的方式给予有效剂量，使血液和大脑中这些药物和／或它们的活性代谢产物产生足够的浓度，以获得治疗作用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是基于2003年1月30日提交的申请号为03802989.8的名称为“非镇静性巴比土酸衍生物”的专利技术专利申请的分案申请。
技术介绍
本专利技术涉及新的非镇静性巴比土酸衍生物，包含它们的药物组合物，以及在脑缺血、头部创伤以及其它急性神经损伤的情况下神经保护的方法，以及预防所产生的神经元损伤。本专利技术还涉及非镇静性巴比土酸衍生物的用途，其以一定的方式给予有效剂量，使血液和大脑中这些药物和/或它们的活性代谢产物产生足够的浓度，以提供治疗作用。自从19世纪未20世纪初以来，巴比土酸和它的衍生物就已知具有药理学性质，它们中的一些在许多药物中作为活性成分使用。已知巴比土酸衍生物主要用作镇静剂、安眠药和麻醉剂。某些衍生物还具有抗惊厥作用，因此用于治疗癫痫症。因此，目前，含5-乙基-5-苯基巴比土酸(苯巴比妥)的药物组合物被广泛用于治疗癫痫症的药物。但是，像其它的巴比土酸衍生物一样，苯巴比妥也具有镇静和催眠作用，这在癫痫症治疗中是一个缺点。因此，人们努力去寻找这样的化合物，其具有抗惊厥性质并且同时没有镇静和催眠作用。例如，一种已知的巴比土酸衍生物是S.M.McElvain在J.Am.Chem.Soc.57，1303(1935)中公开的5，5-二苯基巴比土酸，这篇文献在此整个引入作为参考。发现该化合物仅仅在非常大剂量的时候才是有效的，因此没有提及药理学应用。Raines等人在Epilepsia 20，105(1979)中报导5，5-二苯基巴比土酸对啮齿类具有抗惊厥作用，但是缺点是活性是相对短期的，这篇文献在此整个引入作为参考。其它的非镇静性巴比土酸衍生物已经公开在Levitt的US4,628,056和Gutman等人在2002年1月31日公开的WO 02/007729 A1中，其中的每一篇文献在此整个引入作为参考。在美国，局部缺血(中风)是导致死亡的第三大主要原因。当供给大脑的血液降低到某一临界阈值以下时，发生一系列生化事件，导致神经元不可逆转的损伤和脑梗死。人们对治疗和预防局部缺血进行了广泛地研究，但是不幸地是，目前还停留在基础阶段，在实践中仍没有合适的治疗方法(StrokeTherapyBasic clinical and pre-clinical directions，Leonard P.Miller，ed.(Wiley1999))。已经证明高浓度的巴比妥(barbiturates)对啮齿类和灵长类的脑缺血具有神经保护作用，可以降低缺血性脑梗死的程度，并预防或减少脑损伤(Hoff JT，Smith AL，Hankinson HL，Nielsen SL，Stroke 1975，628-33；Levy DE，BrierleyJB.Delayed pentobarbital administration limits ischemia brain damage in gerbils；Lightfoote WE II，Molinari GF，Chase TN，Stroke 1977，8627-628；Corkill G，Chikovani OK，McLeish I，McDonald LW，Youmans JR，Surg.Neurol.1976，147-149)。关于在局部缺血的情况下巴比妥如何预防神经元损伤的一种理论是它们抑制由局部缺血诱发的神经递质的非受控性释放，其可以达到高的、毒害神经的浓度，该浓度可导致神经元死亡(Bhardwaj A，Brannan T，Weinberger J，J Neural Transom 1990，82111-117)。关于麻醉性巴比妥的神经保护作用的文献在二十年前已经存在，但是由于其毒性，临床上使用巴比妥受到严格地限制。给予神经保护所需的剂量和血液和大脑中的浓度是毒性的，引起昏睡、木僵和昏迷。可能更有效的更高剂量是致命的(Hoff JT，Smith AL，Hankinson HL，Nielsen SL，Stroke 1975，628-33；Levy DE，Brierley JB.Delayed pentobarbital administration limitsischemia brain damage in gerbils；Lightfoote WE II，Molinari GF，Chase TN，Stroke 1977，8627-628；Corkill G，Chikovani OK，McLeish I，McDonald LW，Youmans JR，Surg.Neurol.1976，147-149；Masuda Y，Utsui Y，Shiraishi Y，Karasawa T，Yoshida K，Shimizu M.，Epilepsia 1979，20623-633.)，使得巴比妥不适合用于治疗局部缺血(Hoff JT，Smith AL，Hankinson HL，Nielsen SL，Stroke 1975，628-33)。这些毒副作用在巴比妥的剂量上建立一种“功能最高限度”，其妨碍了进一步研究使用麻醉性/镇静性巴比妥以防止局部缺血。Levitt等人在U.S.4,628,056中描述了非镇静性氧代嘧啶衍生物和它们作为抗惊厥药、抗焦虑药和肌肉松弛药的用途。该文献没有暗示使用这样的化合物作为神经保护药剂。的确，即使在公开的关于使用镇静性巴比妥用于神经保护的研究中也没有提及非镇静性巴比妥化合物。人们普遍认为巴比妥的抗惊厥和神经保护作用和它们的镇静/催眠作用是联系在一起的。例如，Lightfoote等人提到戊巴比妥的保护性作用是由于巴比妥诱导的麻醉的持续(Lightfoote WEII，Molinari GF，Chase TN，Stroke 1977，8627-628)。这种观点已经被细胞受体层次的生化研究所佐证，所有这些作用与GABA受体上的作用有关。因此，由于它们的毒性，现有技术没有教导使用镇静性巴比妥用于神经保护，由于它们没有镇静或麻醉性质，现有技术也没有教导使用非镇静性巴比妥作为神经保护剂。式I的一些巴比土酸衍生物和它们的制备方法是已知的。 例如，U.S.6,093,820，其在此整个引入作为参考，描述了N，N-二甲氧基甲基-5，5-二苯基巴比土酸的合成(式I，R1＝R2＝CH2OMe以及R3＝R4＝Ph)。U.S.4,628,056，其在此整个引入作为参考，描述了该化合物的另一种合成方法。专利技术概述因此，本专利技术的目的是提供新的具有长效神经活性并且没有任何明显地催眠和镇静作用的非镇静性巴比土酸衍生物。神经活性可以包括神经保护、抗应激和抗紧张、抗惊厥、抗癫痫发作、肌肉松弛、抗神经紧张和抗焦虑。本专利技术的非镇静性巴比土酸衍生物，也称为非镇静性巴比妥，具有下面通式I的结构 其中R1和R2可以相同或不同，并且独立地是氢；低级烷基，任选被低级环烷基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、烷硫基或芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或一个或多个卤素原子所取代；苯基；CH2XR5，其中X是S或O，R5是低级烷基、芳基或烷芳基(例如苄基)；C(O)XR6，其中X如上所定义，R6是低级烷基或芳基；CXR7，其中X如上所定义，R7是氢、低级烷基或芳基；和CH(XR8)2，其中X如上所定义，R8本文档来自技高网...

【技术保护点】
非镇静性巴比妥及其盐在制备用于保护哺乳动物免受神经损伤的药物中的应用，所述非镇静性巴比妥具有如下结构：＊＊＊其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不同并且独立地是ＣＨ↓［２］ＯＲ′、ＣＨ↓［２］ＳＲ′、Ｃ（Ｏ） ＯＲ′、Ｃ（Ｏ）ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＨ（ＯＲ′）↓［２］、ＣＨ↓［２］Ａｒ、ＳＡｒＲ′，其中，Ｒ′选自氢、烷基、芳基、烷芳基、或苄基；以及其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以相同或不同并且独立地是：氢；芳基；ＰｈＸ，其中Ｘ是卤 素；ＰｈＲ′，ＰｈＣ（Ｏ）Ｒ′，ＰｈＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］，Ｐｈ－二噻烷，其中Ｐｈ是苯，Ｒ′是烷基；ＣＨ↓［２］Ａｒ或ＣＨ↓［２］Ａｒ′，其中Ａｒ和Ａｒ′是烷基，并且Ａｒ和Ａｒ′可以相同或不同。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴尼尔A莫罗斯，丹尼拉吉特曼，
申请(专利权)人：塔罗制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]