新的硝基苯基氮芥和硝基苯基氮丙啶醇以及它们相应的磷酸酯和作为靶向细胞毒素剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及新的硝基苯基氮芥和硝基苯基氮丙啶醇、它们相应的磷酸酯、它们作为靶向细胞毒素剂、作为低含氧量肿瘤中的生物还原药物的用途以及它们与硝基还原酶组合在细胞清除、包括基因导向性酶前药疗法（ＧＤＥＰＴ）和抗体导向性酶前药疗法（ＡＤＥＰＴ）中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的硝基苯基氮芥(mustard)和硝基苯基氮丙啶醇、它们相应的磷酸酯、它们作为靶向细胞毒素剂、作为低含氧量肿瘤中的生物还原药物的用途以及它们与硝基还原酶组合在细胞清除(cell ablation)、包括基因导向性酶前药疗法(GDEPT)和抗体导向性酶前药疗法(ADEPT)中的用途。
技术介绍
肿瘤选择性前药(可在体内选择性转化为更具活性的化合物的相对无活性的化合物)的使用是癌症治疗中一种有价值的概念(参见例如Denny，Eur.J.Med.Chem.(2001)36，577)。例如，前药可在酶的影响下转化为抗肿瘤药，所述的酶可与将结合肿瘤相关抗原的单克隆抗体结合。这种前药与这种酶单克隆/抗体缀合物的组合代表了一种非常有效的临床药物。这种癌症疗法的途径通常称为“抗体导向性酶前药疗法”(ADEPT)，在WO88/07378中有公开。另一种称为“病毒导向性酶前药疗法”(VDEPT)的治疗途径已经作为采用前药来治疗患者肿瘤细胞的方法被提出。肿瘤细胞用病毒载体来靶向，这种病毒载体载有编码能激活前药的酶的基因。基因通过组织特异性启动子或增强子序列来被转录性调节。病毒载体进入肿瘤细胞并表达酶，目的在于前药在肿瘤细胞内被转化为活性药物(Huber等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1991)88，8039)。或者，已经使用非病毒方法来传送基因。这些方法包括磷酸钙共沉淀、显微注射、脂质体、直接DNA摄取和受体介导的DNA转送。它们在Morgan & French，Annu.Rev.Biochem.，1993，62；191中进行了综述。术语“GDEPT”(基因导向性酶前药疗法)用于包括病毒和非病毒传送系统(Denny等人，US 6,310,237)。4-硝基芳族化合物被哺乳动物和细菌两者的黄素蛋白酶还原，它分阶段影响至多6个电子的加入。主要的酶代谢物通常是4-电子还原类型(羟胺)。大量硝基苯基氮芥和硝基苯基氮丙啶已经作为用于与硝基还原酶组合的基因导向性酶前药疗法(GDEPT)的前药进行了报道。具体而言，CB 1954被报道为从E.coli B分离的需氧硝基还原酶NTR(nfsB基因产物)的底物(Boland等人，Biochem.Pharmacol.1991，41，867-875；Anlezark等人，Biochem.Pharmacol，1992，44，2289-2295；Parkinson等人，J.Med.Chem.2000，43，3624)。这种化合物已经用作ADEPT(Knox等人，Biochem.Pharmacol.，1995，49，1641-1647)和GDEPT(Bridgewater等人.Eur.J.Cancer，1995，31A，2362-2370；Bailey等人，Gene Ther.，1996，3，1143-1150；Bailey和Hart，Gene Ther，1997，4，80-81；Green等人，Cancer Gene Ther.，1997，4，229-238)申请、包括临床试验的前药(Chung-Faye等人，Clin.Cancer Res.，2001，7，2662-2668)。类似地，二硝基苯基氮芥SN 23862(2)同样是NTR的底物，表现出对表达该酶的细胞系的选择性毒性。它通过硝基还原被激活(Palmer等人，J.Med.Chem.，1995，38，1229；Kestell等人，Cancer Chemother.Pharmacol.，2000，46，365-374)。4-SO2Me衍生物(3)也是底物(Atwell等人，Anti-Cancer DrugDes.，1996，11，553)，区域异构体(4)和(5)亦如此(Friedlos等人，J.Med.Chem.，1997，40，1270)。 然而，当这种类型的化合物在低含氧量肿瘤组织中被内源性还原酶激活时，它们作为生物还原性前药不是非常有效，在野生型AA8细胞系中采用克隆源性(clonogenic)分析法在低含氧量条件下所测定的效价比是富氧条件下的2-5倍(Palmer等人，J.Med.Chem.1996，39，2518-2528)。出于增溶化合物的目的，已经描述了一些氮芥的磷酸类似物。最常知的是磷酸雌莫司汀(Estracyt；6)，已经证明它与各种微管相关蛋白的微管蛋白结合域结合(Moraga等人，Biochim.Biophys.Acta，1992，1121，97-103)，并且已经蒸发它在晚期乳腺癌中有活性(Keren-Rosenberg等人，Semin.Oncol.，1997，24(增刊3)，26-29)，但是还没有证明它可被NTP或低氧激活。另一研究还已经证明磷酸雌莫司汀是放射敏化剂(Kim等人，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys，1994，29，555-557)。苯酚氮芥磷酸酯类似物7是在低氧条件下不被激活的羧肽酶底物(Matsui等人，日本专利07082280 A2，1995)，增溶氮芥8已经被描述为磷酸酶抑制剂，但是还没有证明它在低氧条件下被激活(Workman，Chem.-Biol.Interact.，1978，20，103-112)。 本专利技术的目的是，提供用作靶向细胞毒素剂或生物还原性前药的特定类别的带有短链醇的硝基苯基氮芥和氮丙啶以及它们相应的磷酸酯，或者是至少给公众提供一种有用的选择。专利技术简述和详述在第一方面，本专利技术提供了新的式I磷酸酯化合物及其可药用的盐和衍生物， 其中X在任意可用的环位置代表-CONH-、-SO2NH-、-O-、-CH2-、-NHCO-或-NHSO2-；R代表任选被一个或多个基团取代的低级C1-6烷基，所述的基团包括羟基、氨基及其N-氧化物或者二烷基氨基及其N-氧化物；Y在任意可用的环位置代表-N-氮丙啶基、-N(CH2CH2W)2或-N(CH2CHMeW)2，其中W各自独立地选自卤素或-OSO2Me；Z在任意可用的环位置代表-NO2、-卤素、-CN、-CF3或-SO2Me。在优选的实施方案中，式(I)磷酸酯化合物选自以式(Ia)、(Ib)或(Ic)表示的化合物及其可药用的盐和衍生物， 其中Y可代表 或 且其中，n代表1至6，Z代表-NO2、-卤素、-CN、-CF3或-SO2Me；且其中W各自独立地选自卤素或-OSO2Me。优选式(I)磷酸酯化合物选自磷酸2--3，5-二硝基苯甲酰基]氨基]乙基酯；磷酸3--2，4-二硝基苯甲酰基]氨基]丙基酯；磷酸3--2，4-二硝基苯甲酰基]氨基]丙基酯；磷酸2--3，5-二硝基苯甲酰基]氨基]乙基酯；甲磺酸2-氨基]-羰基]苯氨基]乙基酯；磷酸2-({2--3，5-二硝基苯甲酰基}氨基)乙基酯；甲磺酸2-氨基]-羰基]苯氨基]乙基酯；磷酸2--3，5-二硝基苯甲酰基]氨基]乙基酯；甲磺酸2-氨基}羰基)-苯氨基]乙基酯；甲磺酸2-氨基]-羰基]苯氨基]乙基酯；磷酸3-({3--2，6-二硝基苯甲酰基}氨基)丙基酯；甲磺酸2-氨基]-羰基]苯氨基]乙基酯；甲磺酸2-氨基]-羰基]苯氨基]乙基酯；和甲磺酸2-氨基]-羰基]苯氨基]乙基酯。在第二方面，本专利技术提供了式(II)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）磷酸酯化合物及其可药用的盐和衍生物，＊－Ｘ－Ｒ－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）↓［２］（Ⅰ）其中：Ｘ在任意可用的环位置代表－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ↓［２］ＮＨ－、－Ｏ－、－ＣＨ↓［２］－、－ＮＨＣＯ－或－ＮＨＳＯ↓［２］－；Ｒ代表任选被一个或多个基团取代的低级Ｃ↓［１－６］烷基，所述的基团包括羟基、氨基及其Ｎ－氧化物或者二烷基氨基及其Ｎ－氧化物；Ｙ在任意可用的环位置代表－Ｎ－氮丙啶基、－Ｎ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｗ）↓［２］或－Ｎ（ＣＨ↓［２］ＣＨＭｅＷ）↓［２］，其中Ｗ各自独立地选自卤素或－ＯＳＯ↓［２］Ｍｅ；Ｚ在任意可用的环位置代表－ＮＯ↓［２］、－卤素、－ＣＮ、－ＣＦ↓［３］或－ＳＯ↓［２］Ｍｅ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：WA丹尼，GJ阿特韦尔，杨尚金，WR威尔森，AV帕特森，NA赫尔斯比，
申请(专利权)人：奥克兰联合服务有限公司，
类型：发明
国别省市：NZ[新西兰]