氨基-丙醇衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，在式（Ⅰ）中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［５］如说明书中所定义，本发明专利技术还涉及它们的制备方法、它们的用途（特别是在移植中的用途）以及包含它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及氨基-丙醇衍生物、它们的制备方法、它们的用途以及包含它们的药物组合物。更特别地，本专利技术提供了游离形式或盐形式的式I化合物 其中R1是任选地被OH、C1-2烷氧基或1至6个氟原子取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；或C2-6炔基；R2是式(a)、(b)或(c)的基团 其中R6是任选地被环烷基、苯基、杂芳基或杂环残基取代的C1-12烷基，其中C1-12烷基任选地被一个或多个O或C＝O间断；并且其中苯基、杂芳基、环烷基和/或杂环残基可以被1至5个取代基取代，该取代基选自羟基，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氰基，苯基和被1至5个选自羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氰基的取代基取代的苯基；R7是H、苯基或杂芳基，其中苯基和/或杂芳基独立地可以被1至5个选自羟基、卤素、C1-4烷基、被1至5个氟原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、被1至5个氟原子取代的C1-4烷氧基和氰基的取代基取代；X 是O、C＝O、S或键；Z 是N或CH；R3是式(d)或(e)的基团 其中Y是CH或CF，R8是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基，Z1是直接的键、CH2、CHF、CF2或O，并且R9和R10各自独立地是H或任选地被1、2或3个卤原子取代的C1-4烷基；并且R4和R5各自独立地是H、任选地被1、2或3个卤原子取代的C1-4烷基或酰基。烷基或烷基部分可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。链烯基可以是例如乙烯基。环烷基可以是例如C3-6环烷基。酰基可以是残基W-CO，其中W是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基C1-4烷基。卤素可以是F、Cl或Br，优选为F或Cl。杂芳基可以是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至8元芳环，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、唑基、异唑基、噻吩基、噻唑基、噻吩基(thiophenyl)、异噻唑基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。杂环残基指的是3至8元、优选为5至8元饱和或不饱和的杂环，包括例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、吖丙啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基。式I化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如与如无机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐，与有机酸的盐，例如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。水合物或溶剂化物形式的式I化合物和其盐也是本专利技术的部分。当式I化合物在分子中具有不对称中心时，可以获得多种旋光异构体。本专利技术也包含对映异构体、外消旋体、非对映异构体以及它们的混合物。例如，连有R1、R3和NR4R5的中心碳原子可以具有R或S构型。具有以下三维构型的化合物是通常优选的 另外，当式I化合物包括几何异构体时，本专利技术包括顺式化合物、反式化合物以及它们的混合物。类似的考虑也适用于以上提及的存在不对称碳原子或不饱和键的原料，例如，以下说明的式II或式III化合物。在式I化合物中，单独地或以任何亚组合优选以下含义1.R1是CH3或CH2-OH；2.R3是式-CH(R8)(OH)或式-CH(R8)(OPO(OR9)(OR10))残基；3.R4和R5各自是氢；4.X是O或键；5.式(a)的XR6是在对位与式I连接的；6.在式(b)的萘基中，XR6是在5位；7.R7是氢、苯基或噻吩基；并且8.R8是甲基、乙基、乙炔基或苯基；9.R9是H；10.R10是H。本专利技术也包括制备式I化合物的方法，该方法包括a)除去式II化合物中存在的保护基团 其中R1、R2和R5如上文所定义，R’3是-Y(R8)(OH)，其中Y和R8如上文所定义，并且R’4是氨基保护基团，b)除去式III化合物中存在的保护基团 其中R1、R2、R’4和R5如上文所定义，R”3是式(e’)残基 其中Y、Z1和R8如上文所定义，并且R’9和R’10各自是可水解的或可氢解的基团或R’9和R’10共同形成二价桥连残基，该残基任选地与环(例如苯环)稠合，并且，如果需要，将获得的游离形式的式I化合物转化为所需的盐形式，反之亦然。保护基团的除去可以根据本领域中公知的方法进行。氨基保护基团的除去可以方便地根据本领域中公知的方法进行，例如，在酸性介质中如应用盐酸通过水解进行。氨基保护基团的实例是例如在“Protective Groups inOrganic Synthesis”T.W.Greene，J.Wiley&Sons NY，第二版.，第七章，1991以及其中的参考文献中公开的，例如苄基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、三烷基硅烷基、酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、三氟乙酰基等。本专利技术也包括制备式II化合物的方法，其中X是O或S，该方法包括将式IV化合物烷基化 其中R1、R’3、R’4、R5如上文所定义，并且R’2是式(a’)或(b’)或(c’)或(d’)的基团 其中R7如上文所定义以引入所需的残基R6。式IV化合物的烷基化可以根据本领域中公知的方法进行，例如通过亲核取代进行，例如通过与烷基化试剂R6-X3反应，其中X3是甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、硝基苯磺酸根(nosylate)或卤素如氯、溴或碘。烷基化也可以按照Mitsunobu方法(例如在Hughes，Organic Preparationsand Procedures International 28，127-64，1996或D.L.Hughes，Org.React.42，335，1992中公开的)在溶液中或在固相支持合成物上，例如通过将式IV化合物连接到树脂上进行。或者，可以使用三苯膦或例如与树脂例如聚苯乙烯键合的偶氮二甲酸二乙酯。在没有具体描述原料的制备的情况下，这些化合物是已知的或者可以根据与本领域中公知的方法相类似的方法或如下文实施例中所公开的方法制备。用下面的实施例来对本专利技术进行说明。熔点是未经校正的。RT ＝室温DMF＝N，N-二甲基甲酰胺AcOEt ＝乙酸乙酯THF＝四氢呋喃RP-HPLC＝反相高效液相色谱TFA＝三氟乙酸流程附图说明图1合成概述方法A、B、G和H是本领域公知的，并且可以按照K.Hinterding等人，Synthesis 2003，1667中公开的方法进行。M可以是本领域公知的应用于醛加成反应的任何金属或金属盐，例如MgCl、MgBr、MgI、Li、Zn、Cu。PG指保护基团。 -氨基甲酸叔丁酯的制备(方法D) 向搅拌的含-氨基甲酸叔丁酯(1.98g，5.03mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入N-吗啉-N-氧化物(884mg，7.54mmol)和四-正丙基过镣酸铵(177mg，0.50mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物通过SiO2短柱过滤，用乙醚洗脱。滤液在减压下浓缩得到标题化合物。该粗产物足够纯，可不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H-NMR(CDCl3)9.33(s，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.82-6.76(m，2H)，5.18(br s，1H)，3.92(t，2H)，2.60-2.49(m，1H)，2.44-2.19(m，2H)，2.01-1.93(m，1H)，1.80-1.71(m，2H)，1.55(s，3H)，1.48-1.25(m，1本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离形式或盐形式的式Ⅰ化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］是任选地被ＯＨ、Ｃ↓［１－２］烷氧基或１至６个氟原子取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［２－６］链烯基；或Ｃ↓［２－６］炔基；Ｒ↓［２］是式（ａ）、（ｂ ）或（ｃ）的基团＊＊＊其中Ｒ↓［６］是任选地被环烷基、苯基、杂芳基或杂环残基取代的Ｃ↓［１－１２］烷基，其中Ｃ↓［１－１２］烷基任选地被一个或多个Ｏ或Ｃ＝Ｏ间断；并且其中苯基、杂芳基、环烷基和／或杂环 残基可以被１至５个取代基取代，该取代基选自羟基，卤素，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，氰基，苯基和被１至５个选自羟基、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基和氰基的取代基取代的苯基；Ｒ↓［７］是Ｈ、苯基或杂芳基，其 中苯基和／或杂芳基独立地可以被１至５个选自羟基、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、被１至５个氟原子取代的Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、被１至５个氟原子取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基和氰基的取代基取代；Ｘ是Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ或键； Ｚ是Ｎ或ＣＨ；Ｒ↓［３］是式（ｄ）或（ｅ）的基团＊＊＊其中Ｙ是ＣＨ或ＣＦ，Ｒ↓［８］是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、苯基，Ｚ↓［１］是直接的键、ＣＨ↓［２］、ＣＨＦ、ＣＦ↓［２］或Ｏ， 并且Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］各自独立地是Ｈ或任选地被１、２或３个卤原子取代的Ｃ↓［１－４］烷基；并且Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独立地是Ｈ、任选地被１、２或３个卤原子取代的Ｃ↓［１－４］烷基或酰基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K欣特尔丁，K赫根奥尔，P努斯鲍默，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]