含二烃基代硼酸络合物的抗生素及使用方法技术

公开了含有二烃基代硼酸络合物的抗生素的结构和制备，尤其是羟基喹啉、咪唑和吡啶甲酸衍生物，以及这些抗生素的组合物，使用该抗生素和组合物作为杀细菌和杀真菌剂以及用于治疗细菌和真菌引起疾病的治疗剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗生素领域，尤其涉及抗细菌和抗真菌化合物及其用途。还提供了制备和使用这些抗生素的方法，及其药物组合物。
技术介绍
现代医学时代的一个标志是与细茵和真菌感染相关的发病率和死亡率的降低。然而，常规抗生素的滥用和传染性细菌群的自然选择导致产生大部分细菌传染因子对大部分抗生素药剂不同程度的抗药性。在严重的情况中，如MRSA(抗多种药物的金黄色葡萄球茵(Multidrug-ResistantStaphA)，目前有一种或仅有几种抗生素是有效的。此外，免疫缺陷综合征的存在导致需要增强抗生素治疗的机会性感染的额外发病。因此，在医学领域中不断需要新的、更有效的抗生素化合物，尤其是用于治疗对目前可利用的疗法产生抗性的细菌感染的抗生素化合物。在过去几年，含有硼的化合物作为治疗剂已经受到日益提高的关注，因为有机合成技术已经扩展来包括该原子。。最值得关注的含硼治疗剂是硼酸(boronic acid)bortezomib，最近将其用于治疗多发性骨髓瘤。该突破证明了使用含硼化合物作为药剂的可行性。已经表明含硼化合物具有不同的生物活性，包括除草剂、硼中子捕获治疗、丝氨酸蛋白酶抑制，、乙酰胆碱酯酶抑制和作为抗细菌剂。具有抗细菌活性的含硼化合物可以细分成两个主要的类别，diazaborinine(其从1960’s以来就已经是已知的了)和二噻吩基代硼酸络合物。这后一类已经扩展包括许多不同的具有强效抗细菌活性的二芳基代硼酸络合物。描述于Benkovic等的合成发展能够形成更多得多的不同类别的以前不可能形成的不对称二取代的二烃基代硼酸络合物。专利技术简述一方面，本专利技术涉及作为抗生素化合物的二烃基代硼酸酯(borinate)衍生物，尤其涉及二烃基代硼酸络合物，并且包括这样的化合物例如羟基喹啉、吡啶甲酸和咪唑的衍生物。还以药物组合物的形式提供了抗生素化合物，可将该药物组合物给予动物，最优选给予人，用于治疗处于免疫受损或虚弱的健康状态的动物(最优选人)的具有细菌或真菌病原学的疾病，或被细菌或真菌的机会性感染。在优选的实施方案中，本专利技术的化合物是具有式1或2给出结构的那些，具有如在本文所公开的优选的取代基。本专利技术还提供了制备抗生素化合物及其药物组合物的方法，以及治疗上使用所述抗生素的方法。还考虑到了本专利技术的抗生素化合物和药物组合物的药剂盒和包装的实施方案。本专利技术还涉及使用在本文所公开的抗生素化合物治疗感染，优选治疗细菌和/或真菌感染的方法。附图简要说明附图说明图1显示了本专利技术几种吡啶甲酸衍生物的HPLC(高效液相色谱法)结果。图2显示了本专利技术几种吡啶甲酸衍生物的HPLC(高效液相色谱法)结果。专利技术详述本专利技术提供了抗生素，尤其提供了抗细菌和抗真菌的化合物，适用于治疗和/或预防细菌感染。本专利技术包括具有式1或式2结构的化合物，包括其盐 或 式1 式2其中B是硼、O是氧其中R*和R**各自独立地选自取代或未取代的烷基(C1-C4)、取代或未取代的环烷基(C3-C7)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂芳基，并且其中z是0或1，并且当z是1时，A是CH、CR10或N，并且其中D是N、CH或CR12，并且其中E是H、OH、烷氧基或2-(吗啉代)乙氧基、CO2H或CO2烷基并且其中m＝0-2，并且其中r是1或2，并且其中当r是1时，G是＝O(双键氧)和当r是2时，每个G独立地是H、甲基、乙基或丙基，其中R12选自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，并且其中J是CR10或N并且其中R9、R10和R11各自独立地选自氢、烷基、环烷基、(CH2)nOH(n＝2至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2，卤素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H和OH。在式1或2的优选实施方案中，R*和/或R**相同或不同，优选其中R*和R**中的一个是取代或未取代的烷基(C1-C4)，或R*和R**各自是取代或未取代的烷基(C1-C4)。在式1或2的优选实施方案中，R*和/或R**相同或不同，优选其中R*和R**中的一个是取代或未取代的环烷基(C3-C7)，或R*和R**各自是取代或未取代的环烷基(C3-C7)。在式1或2的优选实施方案中，R*和/或R**相同或不同，优选其中R*和R**中的一个是取代或未取代的烯基，或R*和R**各自是取代或未取代的烯基。在其进一步优选的实施方案中，所述烯基具有如下结构 其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3和NO2。在式1或2的优选实施方案中，R*和/或R**相同或不同，优选其中R*和R**中的一个是取代或未取代的炔基，或R*和R**各自是取代或未取代的炔基。在其进一步优选的实施方案中，所述炔基具有如下结构 其中R1选自氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3和NO2。在式1或2的优选实施方案中，R*和/或R**相同或不同，优选其中R*和R**中的一个是取代或未取代的苯基，或R*和R**各自是取代或未取代的苯基，但排除其中z是1，A是CR10，D是CR12，J是CR10的式1的化合物，并排除其中取代基组合是z是1，A是CR10，D是CR12，m是2，并且G是H或甲基或乙基的式2的化合物。在之前分开的实施方案中，G还不是丙基。然而，在特定实施方案中，该被排出的化合物尽管没有作为新的来要求保护，但可发现在本专利技术的一种或多种方法中的使用，优选用于对抗感染的治疗，最优选用于对抗真菌感染的治疗。在优选的实施方案中，只考虑到了本专利技术的新化合物用于这样的用途。本专利技术的新化合物不包括喹哪啶衍生物，如2-甲基喹啉，其中R9是甲基，Az是CH，D是CH，J是CH，并且R11是氢。然而，这样的化合物可用适于本专利技术的方法中。优选的实施方案是式2的化合物，其中R*和R**各自是苯基或取代苯基以外的基团。另一个优选实施方案是式2的化合物，其中R*或R**中的一个是苄基或取代的苄基。另外的优选实施方案是式2的化合物，其中r是1，G是＝O，m是0并且E是OH。优选的实施方案还是式2的本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式１结构的化合物，包括其盐　　　　＊＊＊　　式１　　　　其中Ｂ是硼，Ｏ是氧，　　　　其中Ｒ＊和Ｒ＊＊各自独立地选自取代或未取代的烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）、取代或未取代的环烷基（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂芳基，　　　　并且其中ｚ是０或１，并且当ｚ是１时，Ａ是ＣＨ、ＣＲ↑［１０］或Ｎ，　　　　并且其中Ｄ是Ｎ、ＣＨ或ＣＲ↑［１２］，　　　　其中Ｒ↑［１２］选自（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］ＯＨ（其中ｋ＝１、２或３）、ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＮＨ－烷基、ＣＨ↓［２］Ｎ（烷基）↓［２］、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］烷基、ＣＯＮＨ↓［２］、ＯＨ、烷氧基、芳氧基、ＳＨ、Ｓ－烷基、Ｓ－芳基、ＳＯ↓［２］Ｎ（烷基）↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ烷基、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＳＯ↓［２］烷基、ＳＯ↓［３］Ｈ、ＳＣＦ↓［３］、ＣＮ、卤素、ＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、２＊－氨基、３＊－氨基、ＮＨ↓［２］ＳＯ↓［２］和ＣＯＮＨ↓［２］，　　　　并且其中Ｊ是ＣＲ↑［１０］或Ｎ，　　　　并且其中Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］各自独立地选自氢、烷基、环烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ（ｎ＝２至３）、ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＮＨ烷基、ＣＨ↓［２］Ｎ（烷基）↓［２］，卤素、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］－烷基、Ｓ－烷基、ＳＯ↓［２］－烷基、Ｓ－芳基、ＳＯ↓［２］Ｎ（烷基）↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ烷基、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］，ＮＨ↓［２］、烷氧基、ＣＦ↓［３］、ＳＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］、ＳＯ↓［３］Ｈ和ＯＨ。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V李，SJ本科维奇，SJ贝克，KR梅普尔斯，赤间勉，张永康，R辛格，VA索罗，C潘迪特，苏卓毅，杨志祥，
申请(专利权)人：安纳考尔医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]