提供了一种方法，该方法通过一系列溴－金属交换和随后的反应，由２，２’，６，６’－四溴联苯制备式（Ⅰ）所示不对称取代的联芳基二膦配体，式中Ｒ↑［１］是任选地被一个或多个卤原子取代的Ｃ↓［１－６］－烷基或Ｃ↓［３－１０］－环烷基，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是相同的，选自芳基、Ｃ↓［５－１０］－环烷基和Ｃ↓［１－６］－烷基，或者Ｒ↑［２］是Ｃ↓［５－１０］－环烷基或Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｒ↑［３］是被选自以下的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤原子、硝基、氨基、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基和二－Ｃ↓［１－６］－烷基氨基，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］中的各Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｃ↓［１－６］－烷氧基，二－Ｃ↓［１－６］－烷基氨基和Ｃ↓［５－１０］－环烷基任选地被一个或多个卤原子取代。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对映异构纯化合物的制备对提高药学活性化合物的效果、以及限制“错误的”异构体的不希望有的副作用是很重要的。本专利技术涉及制备不对称取代的联芳基二膦配体，及其过渡金属络合物的方法，以及使用所述络合物对不饱和前手性化合物进行氢化的方法。不对称催化氢化是最有效最传统的制备许多种对映异构纯化合物的方法之一。提供用来精确控制药学活性化合物的分子手性的方法，以及提供所述化合物，在合成化学领域具有越来越大的重要性。一些二膦配体类的商品名是公知的，例如BINAP、CHIRAPHOS、DIOP、DUPHOS、SEGPHOS和TUNAPHOS。在EP-A-025663、EP-A-850945和WO-A-01/21625中分别揭示了BINAP、SEGPHOS和TUNAPHOS类联芳基二膦配体的制备方法。另外，WO-A-03/029259揭示了SEGPHOS的含氟衍生物的合成及其应用。Pai，C-C.等人在Tetrahedron Lett.2002，43，2789-2792中描述了将亚甲基二氧代和亚乙基二氧代基团取代的联芳基二膦配体用于4-氯-3-氧代丁酸乙酯的不对称氢化。在EP-A-0926152、EP-A-0945457和EP-A-0955303中揭示了联芳基二膦的制备以及使用源自联芳基二膦配体的催化剂进行不对称氢化反应的其它例子。尽管仅揭示了对称取代的配体的例子，但是通常同时对对称取代和不对称取代的联芳基二膦提出权利要求。除了极少数特殊的例外以外，基本上都没有揭示不对称取代的联芳基二膦以及源自该联芳基二膦的催化剂的普适合成路线。联芳基二膦配体由三个不同的部分组成，刚性联芳基核，用来阻止联芳基旋转的取代基，以及通常两个用来与过渡金属络合的具有大体积取代基的膦基。已知的配体体系的例子具有对称取代的核结构和相同的膦基。在一个罕有的例子中，WO-A-02/40492揭示了使用包含配体(S)-6-甲氧基-5′，6′-苯并-2，2′-二(二苯基膦基)-联苯的催化剂对4-氯-3-氧代丁酸乙酯进行不对称氢化。制得对映异构体过量百分比(enantiomeric excess)(ee)为83％的(S)-醇。EP-A-0647648和WO-A-02/40492对具有不对称取代的联芳基核的二膦提出权利要求，但是所揭示的合成原理不适于用来制备许多种不同的不对称取代的联芳基二膦配体。对于本专利技术不对称联芳基二膦的合成，所需克服的最主要的障碍如流程1所示。对于作为中间体生成的所有2′-二苯基膦基-2-锂联苯，如果单个氟、氯或溴原子或单独的甲氧基或二甲氨基连接在6-位，则这些中间体都无法通过与第二氯代二有机基团膦组分缩合生成不对称取代的联芳基二膦(Miyamoto，T.K.等，J.Organomet.Chem.1989，373，8-12；Desponds，O.，Schlosser，M.，J.Organomet.Chem.1996，507，257)。这些化合物在磷原子上发生亲核取代反应，并环化生成1H-苯并磷-吲哚(9-磷杂芴)。下文的流程1中显示了制备本专利技术配体的已知的不成功的方法。在此处和下文中，术语“对映异构纯化合物”包括对映异构体过量百分比(ee)至少为90％的光学活性化合物。在此处和下文中，术语“C1-n-烷基”表示包含1-n个碳原子的直链或支链的烷基。C1-6-烷基表示例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在此处和下文中，术语“C1-n-烷氧基”表示包含1-n个碳原子的直链或支链的烷氧基。C1-6-烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。流程1合成不对称取代的二膦配体的不成功的方法。 在此处和下文中，术语“C3-n-环烷基”表示包含3-n个碳原子的脂环基。C5-10-环烷基表示单环和多环体系，例如环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基或降冰片基。在此处和下文中，术语“C3-n-环烷氧基”表示包含3-n个碳原子的环烷氧基。C5-10-环烷基表示例如环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基或环癸氧基。在此处和下文中，术语“二-C1-6-烷基氨基”表示包含独立地含有1-6个碳原子的两个烷基部分的二烷基氨基。二-C1-6-烷基氨基表示例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-己基氨基或N-二己基氨基。在此处和下文中，术语“芳基”表示芳族基团，优选任选被一个或多个卤素原子、硝基和/或氨基、和/或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或二C1-6烷基氨基进一步取代的苯基或萘基。在此处和下文中，术语“C1-3醇”表示甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。在此处和下文中，术语“C1-3-链烷酸”表示甲酸、乙酸和丙酸。考虑到酶(即天然催化剂)的高度立体控制和高效作用，人们已经进行了很大的努力来改进人造催化剂(特别是在药学相关化合物的生产中)的选择性和效率。本专利技术将要解决的技术问题是提供按照需要合成系列联芳基二膦的方法。所要解决的另一个问题是以完备的方式建立所述方法，以提供合适量的用于制药工业的配体。另外，大体的理念应以容易获得的化合物为原料，而且应该仅含少数的反应步骤，使得仅依靠该反应历程便可以合成许多种配体。可根据权利要求1所述的方法解决该问题。提供了一种用来制备下式I所示不对称取代的联芳基二膦配体的方法， 式中R1是任选地被一个或多个卤原子取代的C1-6-烷基或C3-10-环烷基，R2和R3是相同的，选自芳基、C5-10-环烷基和C1-6-烷基，各芳基部分任选地被选自以下的一个或多个取代基取代卤原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，或者R2是C1-6-烷基或C5-10-环烷基，R3是被选自以下基团的一个或多个取代基任选取代的芳基卤原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3中的各C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，二-C1-6-烷基氨基和C5-10-环烷基任选地被一个或多个卤原子取代，所述方法包括第一反应历程，其中以下2，2′，6，6′-四溴联苯中的一个溴原子 首先进行溴-金属交换，然后进行金属-羟基交换，然后进行烷基化，从而使该溴原子与OR1交换，制得下式IV所示的化合物 式中R1如上所述，所述方法还包括其它的反应历程，其中每个反应历程都包括至少一次溴-金属交换和随后的与对应的取代基的金属-取代基交换，从而使对应的溴原子与选自氢、二芳基膦基、二-C1-6-烷基膦基、和二C5-10-环烷基膦基的取代基发生交换。本专利技术所述的溴-金属交换可以在低于-40℃(“低温溴-金属交换”)或至少0℃(“高温溴-金属交换”)的温度下以各种有机金属化合物的所需的量进行。包括绕中心碳-碳键永久性扭曲的联芳基骨架的手性联芳基二膦配体具有两种阻转异构体。使用过渡金属络合物进行非对称氢化时优选用其中一种阻转异构体和任选的其它手性辅助剂。因此应当理解，如果没有另外的说明，对下式 (式中R1，R2和R3如上文所述)所示配体的任意引用暗含地包括其阻转异构体， 这些阻转异构体可以例如通过它们的正(+)或负(-)旋光性来表示。通过本专利技术的方法可以出乎意料地避本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用来制备下式Ⅰ所示不对称取代的联芳基二膦配体的方法，＊＊＊Ⅰ，式中Ｒ↑［１］是任选地被一个或多个卤原子取代的Ｃ↓［１－６］－烷基或Ｃ↓［３－１０］－环烷基，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是相同的，选自芳基、Ｃ↓［５－１０］－环烷基和Ｃ↓［１－６］－烷基，各芳基部分任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤原子、硝基、氨基、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基和二－Ｃ↓［１－６］－烷基氨基，或者Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１－６］－烷基或Ｃ↓［５－１０］－环烷基，Ｒ↑［３］是被选自以下基团的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤原子、硝基、氨基、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基和二－Ｃ↓［１－６］－烷基氨基，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］中的各Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｃ↓［１－６］－烷氧基，二－Ｃ↓［１－６］－烷基氨基和Ｃ↓［５－１０］－环烷基任选地被一个或多个卤原子取代，所述方法包括第一反应历程，其中下式Ⅳ的２，２′，６，６′－四溴联苯中的一个溴原子＊＊＊Ⅲ首先进行溴－金属交换，然后进行金属－羟基交换，然后进行烷基化，从而使该溴原子与ＯＲ↑［１］交换，制得下式Ⅳ所示的化合物＊＊＊Ⅳ式中Ｒ↑［１］如上所述，所述方法还包括其它的反应历程，其中每个反应历程都包括至少一次溴－金属交换和随后的与对应的取代基的金属－取代基交换，从而使对应的溴原子与选自氢、二芳基膦基、二－Ｃ↓［１－６］－烷基膦基和二－Ｃ↓［５－１０］－环烷基膦基的取代基发生交换。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H梅特勒，F勒鲁，M施洛斯尔，
申请(专利权)人：隆萨股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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