固体和晶体伊班膦酸钠及其制备方法技术

本发明专利技术涉及固体无定形伊班膦酸钠和固体晶型伊班膦酸钠。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及伊班膦酸钠的固态化学。
技术介绍
伊班膦酸钠的实验式是C9H22NO7P2Na·H2O。伊班膦酸钠的化学名是(1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亚丙基)双膦酸单钠盐。伊班膦酸钠的化学结构如下 伊班膦酸(IBD-Ac)的化学结构如下 伊班膦酸钠是以脂族叔胺侧链为特征的第三代含氮的双膦酸盐。伊班膦酸钠是白色粉末。第4,972,814号美国专利公开了双膦酸衍生物，其制备方法和含有所述衍生物的药物组合物。Boniva(伊班膦酸钠)是Hoffmann-La Roche开发的，用于治疗骨疾病，如恶性高钙血、骨质溶解、Paget氏病、骨质疏松症和转移性骨疾病。Boniva有每隔2-3个月施用的静脉注射剂，也有口服制剂。Boniva还以Bondronat为商品名在欧洲上市，用于治疗癌症相关的骨并发症。Bondronat以安瓿形式提供，每1毫升输注用浓缩溶液含有1.125毫克伊班膦酸单钠盐一水化物，相当于1毫克伊班膦酸。本专利技术涉及伊班膦酸钠的固态物理性质。控制伊班膦酸钠固体的获得条件，可影响这些性质。固态物理性质包括例如粉碎固体的流动性。流动性影响原料在制成药品过程中的处理难易度。当粉末化的化合物的颗粒彼此间不能轻易地流通时，制剂专业人员必须使用助流剂，如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三钙。药物化合物另一重要的固态性质是其在水性流体中的溶解速度。活性成分在患者胃液中的溶解速度可能具有治疗上的意义，因为它限制了口服活性成分到达患者血流的速度的上限值。溶解速度也是糖浆剂、酏剂和其它液体制剂的考虑因素。化合物的固态形式也会影响它的压制行为和储存稳定性。这些实用的物理性质受晶胞内分子的构象和取向影响，晶胞内分子的构象和取向确定了物质特定的多晶型。多晶型会使一种物质的晶型产生不同于其无定形或另一种晶型的热行为。热行为在实验室中可通过诸如毛细管法熔点测定、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)等技术进行测量，可用于区分一些多晶型。特定的多晶型还会产生独特的光谱性质，这些性质可通过粉末X-射线晶体学、固态13CNMR波谱测定法和红外光谱测定法进行检测。一般而言，晶体相对于其无定形形式和低结晶度形式，具有改良的理化稳定性。晶体物质还会显示出改良的溶解性、吸湿性、堆积性和/或流动性。药用化合物新的多晶型的发现会为改善药用产品的性能特征提供新的机会。它会使制剂学家在设计如具有靶向释放特征或其它所需特征的药物制剂时，有更多的物质可供使用。本领域需要伊班膦酸钠的其它多晶型。专利技术概述一方面，本专利技术提供了伊班膦酸钠的新晶型、伊班膦酸钠的无定形物和这些形态的伊班膦酸钠的制备方法。另一方面，本专利技术提供了固体晶体伊班膦酸钠溶剂化物。另一方面，本专利技术提供了固体晶体伊班膦酸钠醇化物。另一方面，本专利技术提供了固体晶体伊班膦酸钠乙醇化物。另一方面，本专利技术提供了固体晶体伊班膦酸钠丁醇化物。另一方面，本专利技术提供了命名为C型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.7、5.0、17.2、18.3和19.5±0.2°2θ处具有峰。C型可以单乙醇化物形式存在。另一方面，本专利技术提供了命名为D型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.8、9.3、18.5、23.1和36.1±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为E型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.6、4.8、5.3、9.3和34.7±0.2°2θ处具有峰。E型可以半丁醇化物形式存在。另一方面，本专利技术提供了命名为F型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.9、5.1、6.0、20.0和36.4±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为G型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.7、9.2、17.4、18.4和19.9±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为H型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.8、5.7、17.3、19.5和26.0±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为J型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.6、9.2、18.3、19.6和25.6±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为K型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在5.0、5.9、17.2、20.0和25.9±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为K2型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在5.1、6.1、17.3、20.1和21.5±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为K3型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在5.1、6.2、17.3、19.7和20.1±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为Q型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在5.0、6.1、17.2、25.7和30.9±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为Q1型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.7、6.0、17.2、26.2和31.0±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为Q2型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.9、6.2、25.9、31.0和37.1±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为Q3型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在5.9、17.1、19.6、20.2和21.3±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为Q4型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.1、17.2、19.6、20.3和21.4±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为Q5型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.1、17.2、19.6、20.1和21.5±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为Q6型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.1、17.3、19.6、21.5和30.8±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为QQ型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.2、25.9、26.7、31.1和37.2±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了命名为R型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在5.3、6.0、17.2、18.7和20.0±0.2°2θ处具有峰。R型可以半乙醇化物的形式存在。另一方面，本专利技术提供了命名为S型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在4.8、5.1、5.3、5.4和6.1±0.2°2θ处具有峰。S型可以半乙醇化物的形式存在。另一方面，本专利技术提供了命名为T型的固体晶体伊班膦酸钠，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.2、15.7、26.3、32.6和35.6±0.2°2θ处具有峰。另一方面，本专利技术提供了固体无定形的伊班膦酸钠。附图概述附图说明图1是C型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。图2是D型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。图3是E型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。图4是F型伊班膦酸钠的X射线粉末衍射图。图5是G型伊班膦酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无定形伊班膦酸钠。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R利夫什茨利伦，T拜尔，J阿伦希姆，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]