本发明专利技术涉及一种制备｛［１－（羟甲基）－环丙基］氧｝甲基磷酸二异丙基酯（２）的新方法，其是合成抗病毒（尤其是抗乙型肝炎病毒）核苷类似物的关键中间体。本发明专利技术还涉及新的中间体，以及从根据本发明专利技术制备的化合物（２）制备抗病毒核苷类似物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备下式(2)的化合物的新方法， 其是合成下式(1)的抗病毒(尤其是抗乙型肝炎病毒)核苷类似物的关键中间体。 本专利技术还涉及新的中间体，以及从根据本专利技术制备的式(2)化合物(以下为化合物(2))制备式(1)化合物(以下为化合物(1))的方法。
技术介绍
化合物(1)是一种抗乙型肝炎治疗剂(韩国专利申请No.2002-0003051，WO 02/057288)，并且化合物(2)与下式(3)的化合物一起可以作为制备化合物(1)的重要反应物， 其中X表示氟、氯、溴或碘。众所周知嘌呤衍生物如化合物(1)具有抗癌和抗病毒活性，十种(10)或更多此类衍生物包括AZT、3TC、ACV等已经在商业上应用了。化合物(2)作为制备化合物(1)的重要中间体已经根据如下所示的反应流程1的方法制备得到，反应流程1 上面流程1的方法使用下式(4)乙醇酸乙酯作为起始原料。 在流程1的方法中，式(4)的乙醇酸乙酯与叔丁基(二苯基)甲硅烷基氯结合生成式(5)化合物，其与乙基溴化镁和四异丙氧基化钛根据现有技术(Syn.Lett，07，1053-1054，1999)中的已知方法合成式(6)的环丙醇化合物，然后从庚烷中得到其固体形式。将得到的式(6)化合物溶解在二甲基甲酰胺中并与叔丁醇锂和溴甲基膦酸二异丙基酯反应生成式(7)化合物。式(7)化合物与氟化铵在甲醇中回流生成化合物(2)。然而，在上面的方法中，由于在合成式(7)化合物的步骤中所用的溴甲基膦酸二异丙基酯保留在反应溶液中，会给化合物(2)中引入杂质，并且总是在最终得到的化合物(2)中含有7～15％的量。此外，式(6)化合物对叔丁醇锂在合成式(7)化合物的步骤中的不稳定性会导致收率不定以及操作困难。因此，本领域技术人员希望能够提高化合物(2)的纯度以及在合成式(7)化合物的过程中改进式(6)化合物的稳定性。
技术实现思路
本专利技术者们对改进制备化合物(2)的方法进行了广泛的研究，结果发现在以前工艺中所提到的上述问题可以通过使用三苯甲基氯代替叔丁基(二苯基)甲硅烷基氯作为反应物来克服，从而获得高纯度的化合物(2)。专利技术者还发现通过使用这种方法获得的高纯度的化合物(2)能以高收率得到化合物(1)，由此完成了本专利技术。因此，本专利技术的一个目的是提供一种制备化合物(2)的新方法。本专利技术的另一个目的是提供在制备化合物(2)的过程中得到的新的中间体。本专利技术的再一个目的是提供一种使用根据本专利技术的方法得到的化合物(2)制备作为抗病毒剂的式(1)核苷类似物的方法。本专利技术提供一种制备化合物(2)的方法，包括以下步骤使式(4)化合物与三苯甲基氯反应制备下式(8)的三苯甲基氧乙酸乙酯， 使式(8)化合物与乙基卤化镁反应制备下式(9)的1-三苯甲基氧甲基-环丙醇， 式(9)的1-三苯甲基氧甲基-环丙醇与溴甲基膦酸二异丙基酯在溶剂中、在碱的存在下结合，制备固体形式的下式(10)的(1-三苯甲基氧甲基-环丙氧甲基)-膦酸二异丙酯， 将式(10)化合物的三苯甲基基团转化为羟基。在实施本专利技术的方法时，N-甲基吡咯烷酮(NMP)更优选作为式(9)的环丙氧基与膦酸酯基团结合步骤中的溶剂，从而得到产量和纯度均更好的式(2)化合物。本专利技术的方法可如下述反应流程2所示。反应流程2 其中X表示氟、氯、溴或碘。每种反应物的优选用量和反应条件包括反应温度和纯化方法将会在下面进行详细说明。首先，在本说明书中所用到的缩写定义如下Tr三苯甲基Et乙基EDC1，2-二氯乙烷THF四氢呋喃EA乙酸乙酯i Pr异丙基LTB叔丁醇锂NMPN-甲基吡咯烷酮DBMP溴甲基膦酸二异丙基酯MTBE甲基叔丁基醚TFA三氟乙酸MDC二氯甲烷AN乙腈Min分钟在第一步式(4)的乙醇酸乙酯和三苯甲基氯的反应中，将1.0当量的三苯甲基氯(TrCl)和1～1.3当量的吡啶加入到1.0～1.5当量的式(4)化合物中，将混合物在约30～60℃下在EDC存在的条件下搅拌。搅拌结束后，经酸碱处理混合物得到式(8)化合物，然后其经己烷处理转化为固体形式，或者不经进一步纯化就用于下一步反应。式(8)化合物中引入2.1～3.1当量的乙基卤化镁，优选乙基氯化镁或乙基溴化镁，和0.2～0.6当量的四异丙氧基化钛，在5～15℃下进行Kulinkovich反应(J.Am.Chem.Soc.，1995，117，9919-9920)。然后，向其中加入枸掾酸水溶液，搅拌反应混合物，萃取得到式(9)化合物。将式(9)化合物溶解在溶剂中，尤其优选溶解在NMP中，向其中加入1.3～1.7当量的DBMP和1.5～2.0当量的LTB，在不超过45℃的条件下搅拌混合物6～19个小时并且经酸碱处理得到式(10)化合物。所得式(10)化合物在低温下经庚烷处理转化为固体形式。向式(10)化合物中加入1.5～2.5当量的TFA和0.1～0.5□/g的H2O，在室温下搅拌混合物。搅拌结束后，经酸碱处理，过滤产生的固体，萃取得到化合物(2)。这里优选利用氢氧化钠进行该酸碱处理，用二氯甲烷进行该萃取。本专利技术的方法可制备得到纯度高达98～100％的化合物(2)。而且，作为本专利技术的方法的中间体得到的式(9)和(10)化合物本身就是新化合物。因此，本专利技术进一步提供这些新的中间体化合物。以上方法制备的化合物(2)是合成上述式(1)核苷类似物的关键中间体。具体地，制备化合物(1)的方法包括以下步骤在化合物(2)上引入离去基团来制备下式(11)的化合物 其中，L表示离去基团，优选甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或卤素，使式(11)化合物与式(3)化合物偶合制备下式(12)的化合物 其中X的定义同上，水解式(12)化合物制备下式(13)的化合物 其中X的定义同上，除去式(13)化合物中的X基团并同时将叔丁基碳酰氧基甲基基团引入到膦酸部分。上述方法的详细反应条件描述在申请人的在先申请中(韩国专利申请No.2002-0003051，WO 02/057288)。因此，本专利技术提供了一种由从反应流程2所示的方法制得的式(2)化合物来制备式(1)化合物的方法。本专利技术将会在下面的实施例中作更详尽的解释。然而，这些实施例应当理解为只是对本专利技术的举例说明而不是通过任何方式对本专利技术的范围进行限定。在下面的实施例中，测定反应完成的HPLC条件如下柱子Capcell pak C18(型号MG 5□；尺寸4.6□I.D×250□)波长(λ)254□流速1.0□/min梯度条件开始20/80(H2O/AN，0.1％TFA)，5min20/80，7min0/100，10min0/100，12min20/80实施例实施例1三苯甲基氧乙酸乙酯(8)的制备将三苯甲基氯(279g，1.0mol)溶解在EDC中(680□，5□/g相对于乙醇酸乙酯)，并将乙醇酸乙酯(135g，1.3mol)加入到混合物中。向其中加入吡啶(99g，1.25mol)，并将混合物在40℃下搅拌19小时。反应经HPLC证实完成后，加入0.5N的盐酸水溶液(270□，2□/g相对于乙醇酸乙酯)使反应溶液成为两相溶液，然后萃取。再进行一次萃取后，减压蒸出EDC。为了得到式(8)化合物的固体形式，将己烷(680□)加入到浓缩的化合物中，温度降低至0℃，搅拌混合物大约3小时并过本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备下式（２）的化合物的方法，该方法包括以下步骤：＊＊＊（２）使下式（４）的化合物＊＊＊（４）与三苯甲基氯反应制备下式（８）的三苯甲基氧乙酸乙酯，＊＊＊（８），式（８）化合物与乙基卤化镁反应制备下式（９）的１－三苯甲基氧甲基－环丙醇，＊＊＊（９），式（９）的１－三苯甲基氧甲基－环丙醇与溴甲基膦酸二异丙基酯在溶剂中、在碱的存在下结合，制备固体形式的下式（１０）的（１－三苯甲基氧甲基－环丙氧甲基）－膦酸二异丙酯，＊＊＊（１０）将式（１０）化合物的三苯甲基基团转化为羟基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：尹爽均，南槿惠，李相厚，郑元教，崔喆，李起坤，
申请(专利权)人：株式会社LG生命科学，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]
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