本文披露了新的基于铂的复合物，它具有一个与铂共价结合的腈取代基（单腈），一个或多个能够与ＤＮＡ或ＲＮＡ中的碱基形成氢键的氮供体配体和离去基（即Ｌ↓［１］和Ｌ↓［２］），其可以在体内被水解成活性种类，然后可以与ＤＮＡ或ＲＮＡ在其鸟嘌呤或腺嘌呤碱基上形成配位加合物。本文还披露了用于合成所述的铂复合物的反应方案以及通过给予药学有效剂量的所述新的铂复合物治疗各种类型癌症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与含单腈的配体的铂复合物本申请请求2005年6月30日提交并且标题为"与含单腈的配体的 铂复合物"的临时申请顺序号60/695, 638的优先权。专利技术背景本专利技术涉及具有含单腈的配体的新的铂复合物、其药学上可接受 的盐和/或衍生物和用于合成上述这些具有含单腈的配体的铂复合物、 其药学上可接受的盐和/或衍生物的方法。更具体地说，本专利技术涉及具 有含单腈的配体的新的铂复合物、其药学上可接受的盐和/或衍生物在 用于抑制癌细胞生长的目的中的应用，具有含单腈的配体的铂复合物 及其衍生物的药学上可接受的制剂和具有含单腈的配体的铂复合物及 其衍生物的给药方法(例如将所述制剂对具有各种形式的癌的人的剂 量、给药方案和给药途径)。专利技术背景抗胂瘤药顺铂(顺式-二氯二氨合铂或"CDDP")和相关的基于铂的 药物，包括卡铂和奥沙利铂广泛用于治疗各种恶性肿瘤，包括，但不 限于卵巢、肺、结肠、膀胱、生殖细胞肿瘤和头颈的癌症。据报导铂 复合物部分通过水合起作用(即形成活性水种类)，其中的某些可以在 胞内占优势且随后与嘌呤碱基形成DM链内配位螯合交联键，由此交 联DNA。认为这一机理主要通过链内交联键起作用，但较少通过链间 交联键起作用，由此破坏DNA结构和功能，这对癌细胞而言是细胞毒 性的。柏抗性癌细胞对这些活性剂的细胞毒性作用有抵抗。某些癌症 表现出对铂活性剂的杀伤作用的内在重新天然抗性并且不会在最初的 铂化合物治疗后发生细胞凋亡、坏死或退化。相反，正如通过在最初 治疗后肿瘤退化所证实的，其它类型的癌症表现出对铂药物的细胞毒性敏感性，但随后发生增加水平的铂抗性，它表现为在使用钼药物治 疗后应答性减少和/或肿瘤生长(即"获得性抗性")。因此，持续寻找新 的铂活性剂，它们可有效杀伤肿瘤细胞，但还对使用其它鉑活性剂观 察到的胂瘤介导的药物抗性机制不敏感或对其易感性较低。在尝试解决这一问题的过程中， 一个研究小组(参见Uchiyama等， Bull. Chem. Soc. Jpn. 54:181-85 (1981))已经研发了具有取代顺 铂上的每个胺基的腈基团的顺铂复合物(IUPAC命名顺式-双节腈二 氯铂(II))。该复合物的结构式如下所示一般而言，基于腈-配体的铂复合物极性低于目前销售的基于铂的 药物，而亲脂性(即疏水性)高于它们，且由此可以溶入极性较低的溶 剂，包括，但不限于二氯曱烷、氯仿、丙酮、N,N-二甲基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺等。这一较高的亲脂性可以使得这类复合物比类似的目 前使用的化疗剂更易于通过便利扩散/输送经细胞膜的脂双层被癌细 胞吸收。因此，较高的脂溶性可以增加可参与对癌细胞内DNA的细胞 毒性抗肿瘤作用的铂种类的可利用浓度。另夕卜，腈基团中氮上的孤电子对位于sp杂化轨道上，它比胺配体 中的sp3杂化轨道更接近氮核。因此，在铂复合物中，腈配体中的氮 核对与4白的共享孤电子对的吸引大于在氨合物配体中。这一作用导致钿(n)与离去基之间的离子作用减弱并且增加其共价键合特性。作为结果，离去基更难以通过取代，包括水合来取代，且由此在腈N-供体 铂复合物中观察到的水合速率比氨合铂复合物慢。表现为基于腈配体顺式-双千腈二氯柏(II)体的铂复合物更緩慢的与棵DNA的反应速率。推定铂复合物与DM碱 基的交联键形成速率较慢可能对肿瘤介导的铂-DNA修复机制较不敏 感，这是关键的铂药物抗性机制之一。此外，并且等同地从药理学、 毒理学、化学和药物抗性防御机理观点来看，预计下述包含腈-、叠氮 基-和R-N-N-的钼复合物在化学反应性上基本上低于例如顺钼、卡柏 和奥沙利柏。因此，这些包含腈-、叠氮基-和R-N=N-的铂复合物基本 上与存在于体内的硫醇类、二疏化物和蛋白质/肽类，特别是含疏的生 理学疏醇类、二硫化物和肽类/氨基酸的反应速度较慢，且由此避免了 不需要的与它们的铂-硫和铂-氮轭合物，其中所述的肽类/氨基酸包 括，但不限于谷胱甘肽、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸和所有其 它含硫和含咪唑(例如组氨酸)的或精氨酸或赖氨酸二-，三-和更大的 肽类，它们参与肿瘤介导的铂药物抗性。因此，这些新的基于腈、叠 氮基和其它氮配体的铂复合物具有防止重新和获得性肿瘤介导的顺铂 抗性发生和杀伤对其它已知铂药物具有天然和获得性抗性的癌细胞的类程度，即较大量的铂种类也可以在胞内以其原始化学本体的形式被 递送。这种可利用于胞内DNA加合物形成的铂的改善的递送通过这些 新的铂种类与蛋白质和生理学硫醇类和二硫化物的非有效性和非特异 性反应的量的显著下降而介导，而其可能阻止或减弱常用铂复合物的 抗肺瘤作用。顺铂水解的反应如下方案I中所示方案I<formula>formula see original document page 15</formula> 在中性pH(即pH 7)的去离子水中，顺铂水解成一水/一羟基柏复 合物，它进一步水解成二水复合物的可能性较低。然而，顺铂易于通 过使用无机盐(例如硝酸银等)沉淀氯配体形成一水和二水复合物。此 外，氯配体可以被存在的亲核体(例如氮和硫给电子体等)取代，而无 需进行中间体水合。顺铂在人血浆中相对稳定，其中高浓度的氯化物防止了顺钼的水 合。然而， 一旦顺铂进入存在远低浓度的氯化物的肿瘤细胞，顺柏的 氯配体之一或两者就被水取代成水-活性中间体形式(如上所示)，由此 快速与DNA噪呤(即腺嘌呤和鸟嘌呤)反应而生成稳定的賴-嘌呤-DNA 加合物。与这些双-腈铂复合物相关的一种限制在于其DNA加合物可能 不如顺铂-DNA—样加合物稳定，因为顺铂中的氨合基参与与DNA结构 形成局部氢键而稳定这些DNA-铂复合物。双-腈铂复合物与DNA结构 之间缺乏局部氢键键合可能会降低双-腈铂复合物与DNA的结合亲和 力。因此，它们与DNA碱基的加合物可能对肿瘤介导的铂-DNA修复机 制更为敏感。因此，对可以与DNA碱基形成更稳定的复合物(具有增加 的结合亲和力)并且易于被肿瘤细胞吸收的新的新型铂复合物存在需 求。这些复合物对化疗抗性肺瘤明显比顺铂或目前可得到的化疗剂更 为有效。专利技术概述本文披露了新的基于铂的复合物，它们具有一个与铂共价键合的 腈取代基，能够与DNA或RNA中的碱基形成氢键的一个或多个氮供体 配体和可以在体外和体内水解成活性种类，然后可以与DNA或RNA在 其鸟噪呤或腺嘌呤碱基上形成配位复合物的离去基(即L和L2)。在这 些本文披露的新的基于铂的复合物中用于离去基的水解的反应方案可 以与上述对顺铂所示的类似，其中在离去基位置上的中间体包括 0H/0H2+、 0H/和0H。本文还披露了新的基于柏的复合物，它们在带有 大量离去基(即L,和L2)取代的铂原子上的顺式构型中的R和R,上具有 叠氮基、取代的叠氮基(例如R-N-N-N-)和R-N-N-基团，所述的取代也 能够与DM形成氢键键合或静电键合。不同于双-腈铂复合物，单腈铂复合物保持了氨合物供体配体且因 此还在接近铂核的区域中提供了强的氢键键合能力。铂部分与DNA碱 基之间的氢键键合可以增加其结合亲和力并且稳定所得加合物。因此， 这种稳定作用可以用于减少，或甚至消除肿瘤介导的铂-DM修复并且 增加治疗指数。还认为这些铂复合物更易于被输送入肿瘤细胞并本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下列取代基键合到其上的铂复合物： （ｉ）含腈的基团； （ｉｉ）选自伯、仲或叔胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑并且能够与ＤＮＡ或ＲＮＡ中的碱基形成氢键的载体配体；和 （ｉｉｉ）至少一个可以被水或氢氧化物离子取代而形成活性种类的离去基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：Z肖，FH豪希尔，P佩特卢鲁，
申请(专利权)人：比奥纽默里克药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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