新的作为钾通道开启剂的苯并吡喃衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新的苯并吡喃衍生物、包含它们的药物组合物及其用于治疗与钾通道相关的疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明新的作为钾通道开启剂的苯并吡喃衍生物 专利
本专利技术涉及新的苯并吡喃衍生物、包含它们的药物组合物及其用于治疗钾通道相关性疾病的用途。因此，本专利技术的化合物可用于治疗多种疾病。这些疾病包括但不限于尿失禁、膀胱活动过度症、高血压、勃起功能障碍、女性性功能障碍、痛经、过敏性肠综合征、呼吸道过度反应(airway hyperactivity)、癫痫病、中风、阿尔茨海默病和帕金森病、心肌损伤、冠心病以及脱发和秃发。
技术介绍
离子通道通过调节离子跨膜移动在细胞功能的内环境稳定(hormeostasis)中担当主要角色。细胞活性可能受离子通道活性改变的影响。这导致膜电位差的变化。钾通道是离子通道的多样、普遍存在的种类。它们主要调节细胞的静止膜电位，并且减弱细胞的兴奋水平。功能性KATP通道是由四种内向整流型钾通道亚单元(Kir6.2)和四种磺酰脲受体(SUR)亚单元装配的杂八聚体。有两种SUR基因，SUR1和SUR2。SUR1/Kir6.2通道发现于胰和脑。两种主要剪接变体产生于只在C末端42位氨基酸不同的SUR2基因，SUR2A和SUR2B。SUR2A/Kir6.2通道发现于心脏和骨胳组织，而SUR2B/Kir6.2通道发现于很多组织(包括膀胱)的平滑肌中(Aguilar-Bryan，1998)。很多疾病或病症可用钾通道开启剂治疗。这些疾病包括膀胱活动过度症、尿失禁、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、早产、良性前列腺增生(BPH)、痛经、神经变性、中风、疼痛、冠心病、心绞痛、局部缺血、摄食障碍、过敏性肠综合征、脱发。 尿失禁(UI)是一种能够影响患者整体生活质量的疾病。膀胱活动过度症(OAB)是UI的最流行形式，报道的流行率占全部诊断UI病例的40-70％(Wein，2000)。OAB的特点是尿频率增加、尿急和无意排尿。OAB的主要病因是过度敏感的膀胱意外和无意收缩。理想的药剂应抑制这种无意收缩，同时使正常排泄收缩不受损。ATP-敏感性钾通道开启剂(KCO)可作为这种药剂。ATP-敏感性钾通道(KATP)在膀胱平滑肌中表达，并且在这些细胞中作为静止膜电位的关键调节剂。选择性开启这些通道的化合物使细胞过极化并降低细胞的兴奋性，从而抑制无意膀胱收缩，同时保持正常尿路不受损。 专利技术概述 本专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐 R0选自氢、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基和-C(O)-苯基；其中苯基任选用一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基的取代基取代； R1和R2分别独立选自C1-4烷基；或者 R1和R2与它们结合的碳原子一起形成5-7元环烷基或5-7元杂环烷基环结构； 其中杂环烷基环结构为饱和或部分不饱和，并且其中杂环烷基环包含1-2个独立选自O、S和NRA的杂原子；其中NRA选自氢或C1-4烷基； 其中5-7元环烷基或5-7元杂环烷基环结构任选用一个或多个独立选自卤素、羟基、氧代、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基的取代基取代； R3选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-S(O)0-2-芳基、-S(O)0-2-NRCRD、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-NRCRD、-NRB-SO2-C1-4烷基和-NRB-SO2-芳基； 其中芳基任选用一个或多个独立选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基的取代基取代； 其中RB选自氢和C1-4烷基； X选自CR4和N； R4选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-S(O)0-2-芳基、-S(O)0-2-NRCRD、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-NRCRD、-NRE-SO2-C1-4烷基和-NRE-SO2-芳基； 其中芳基任选用一个或多个独立选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基的取代基取代； 其中RC和RD分别独立选自氢和C1-4烷基；或者RC和RD与它们结合的氮原子一起形成5-7元杂芳基或5-7元杂环烷基环结构； 其中RE选自氢和C1-4烷基； a为0至1的整数； L1选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRG-、-NRG-C(O)-、-NRG-SO2-、-O-P(O)(RH)-和-NRG-P(O)(RH)-； 其中RG选自氢和C1-4烷基；并且其中RH选自C1-4烷基和苯基； R5选自苯基、包含至少一个N原子的5-6元杂环基和包含至少一个N原子的9-10元杂环基； 其中5-6元杂环基任选用一个或多个独立选自卤素、氧代、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRJ-SO2-C1-4烷基或苯基的取代基取代； 其中9-10元杂环基任选用一个或多个独立选自卤素、氧代、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRJ-SO2-C1-4烷基或苯基的取代基取代； 其中RJ选自氢或C1-4烷基； 其中无论是单独或作为取代基的部分，苯基均任选用一个或多个独立选自卤素、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基或卤素取代的C1-4烷氧基的取代基取代； 其条件为-(L1)a-R5取代基和-OR0取代基为反式取向(相互)； 进一步条件为当L1为-NRG-C(O)-时，R1和R2与它们结合的碳原子一起形成环结构； 进一步条件为当R5为苯基时，L1为-O-P(O)(RH)-或-NRG-P(O)(RH)-； 进一步条件为当R0为氢或甲基，R1为甲基，R2为甲基，R3为甲氧基，X为CR4，R4为甲氧基，a为1，L1为-NH-时，R5不为嘌呤基； 进一步条件为当R0为氢，R1和R2分别为甲基或分别为乙基，X为CR4，a为0时，R5不为1-吡咯烷基、1-吡咯烷-2-酮、1-(5-甲基-吡咯烷-2-酮)、1-哌啶基、1-哌啶-2-酮、1-(2-氧代-吡啶基)或1-(4-甲基-1，2，3，5-四唑基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐　　　　＊＊＊　　　　其中　　　　Ｒ↑［０］选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－４］烷基和－Ｃ（Ｏ）－苯基；其中苯基任选用一个或多个独立选自卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基的取代基取代；　　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别独立选自Ｃ↓［１－４］烷基；或者　　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们结合的碳原子一起形成５－７元环烷基或５－７元杂环烷基环结构；　　　　其中杂环烷基环结构为饱和或部分不饱和，并且其中杂环烷基环包含１－２个独立选自Ｏ、Ｓ和ＮＲ↑［Ａ］的杂原子；其中ＮＲ↑［Ａ］选自氢或Ｃ↓［１－４］烷基；　　　　其中５－７元环烷基或５－７元杂环烷基环结构任选用一个或多个独立选自卤素、羟基、氧代、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、氰基、硝基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷基或卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基的取代基取代；　　　　Ｒ↑［３］选自氢、卤素、羟基、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷基、卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－芳基、－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［Ｄ］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｃ（Ｏ）－芳基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［Ｄ］、－ＮＲ↑［Ｂ］－ＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１－４］烷基和－ＮＲ↑［Ｂ］－ＳＯ↓［２］－芳基；　　　　其中芳基任选用一个或多个独立选自卤素、羟基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、氰基、硝基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷基或卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基的取代基取代；并且其中Ｒ↑［Ｂ］选自氢和Ｃ↓［１－４］烷基；　　　　Ｘ选自ＣＲ↑［４］和Ｎ；　　　　Ｒ↑［４］选自卤素、羟基、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷基、卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、－Ｓ（Ｏ）↓［０...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：X张，X李，Z隋，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]