碳青霉烯化合物制造技术

本发明专利技术涉及下述式（Ⅰａ）所示的碳青霉烯化合物。该碳青霉烯化合物优选具有结晶形态，更优选是具有在晶面间距（＊）为１５．６４、９．９３、６．８３、６．５２、５．４４、５．０１、４．７２、４．５０、４．３３、４．２４、３．９８、３．８５、３．５７、３．４１、３．３１、３．１０、２．７６、２．６７处具有峰的粉末Ｘ射线衍射图案的结晶形态。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为2-(取代巯基)-lp-曱基碳青霉烯类抗生素的制造 中间体的新型碳青霉烯化合物。本申请基于2005年11月2日提出申请的特愿2005-319343号主张 优先权，在此引用其内容。自1976年发现噻烯霉素以来，人们就集中精力进行碳青霉烯类抗生 素的合成研究，以亚胺培南为代表，开发出许多具有优异抗菌活性的碳青 霉烯化合物。然而，这些碳青霉烯化合物大多具有容易被肾脱氢肽酶-I (DHP-I )代谢的缺点。为此，人们集中精力进行了旨在提高对DHP- I的稳定性的研究， 在1984年由默克公司的研究小组开发出维持优异的抗菌活性，并且化 学、物理性质稳定，且同时还具有对DHP-I的优异抵抗性的1(3-曱基 碳青霉烯类化合物。在这以后，由许多研究小组开发出在碳青霉烯骨架的2位上导入有 取代硫醇的、2-(取代巯基)-ip-甲基碳青霉烯类抗生素， 一部分已经被 实际应用。作为这样的化合物，已开发出例如下式所示的L-627 (比阿培南)
技术介绍
下式所示的S4661 (多利培南):NHS02NH2S4661 O下式所示的SM7338 (美洛培南):等,但是，以往，这些2-(取代巯基)-ip-曱基碳青霉烯类抗生素是由 下述反应式所示的 一般已知的方法制造的。[式中，Ri表示药学上许可的酯基、或者能够容易地除去的羧基的保护基。R2和R3各自独立地表示被卣原子、烷基、氰基、硝基等取代或无取代的苯基；或者被卣原子取代或无取代的C1 C6的烷基等。X 表示氯、溴等卣原子。即，通过在乙腈等适当溶剂中，在二异丙基乙胺等碱存在下，使式(n)所示的化合物和式(m)所示的化合物反应，由此衍生成式(i) 所示的磷酸酯化合物后，进一步与硫醇类反应，从而得到最终产物。(i i)(上述式中，Ri表示药学上许可的酯基、或者能够容易地除去的羧 基的保护基。R2和R3各自独立地表示被卣原子、烷基、氰基、硝基等取代或无取代的苯基；或者被卣原子取代或无取代的C1 C6的烷基等。 X表示氯、溴等卤原子。)在上述制造方法中，式(I )所示的化合物是在制造2-(取代巯基) -lp-曱基碳青霉烯类抗生素方面重要的制造中间体。该化合物，尤其在以 工业规模下的生产为前提的情况下，优选是高纯度且操作容易的结晶状 态。X&恥o oOUT关于上述式(I )所示的化合物，例如在专利文献l中记载有式(lb) 所示的化合物(以下称为"化合物(lb)，，)能够以结晶状态分离。并 且，在该文献中记载的要点还有该化合物的结晶状态稳定性优异，且作为散装原料(bulk raw material)是有用的。然而，由于使反应的基质 不同，存在化合物(lb)的二苯基磷酸部分的反应性相对缺乏、脱磷 酸能力低的问题。并且，在化合物(lb)中，釆用对硝基节基作为羧基保护基。该 基团通常可以通过以钯碳为催化剂的催化加氢还原法容易地除去。然 而，在工业处理中，钯碳的过滤及氢的使用的着火危险大，因此不优选。 并且，在使用对硝基节基时，制造成本相对增高。因此，人们期待着更 廉价、能够更高效且安全地除去的保护基来代替对硝基节基作为羧基的 保护基。关于本专利技术，虽然在专利文献2中记载有在上述式(I )中Rl为 烯丙基的化合物的例子，然而对其具体合成例却几乎没有记载。专利文献l:特开平4-330085号>^才艮 专利文献2:特开平4-217985号7>才艮
技术实现思路
本专利技术是鉴于上述的现有技术的实际情况而完成的，其课题在于提 供一种新型碳青霉烯化合物，该化合物是2-(取代巯基)-ip-甲基碳青霉 烯类抗生素的制造中间体，操作容易，廉价，并且磷酸酯部分的反应性高， 能够使磷酸酯部分容易地脱离。本专利技术人等为了解决上述课题，对制造2-(取代巯基)-lp-曱基碳青霉烯类抗生素有用的中间体进行了专心研究。其结果发现下述式(I a) 所示的化合物进行特异性结晶化；由于佳反应的基质不同，式(Ia)所 示的化合物的磷酸酯部分的反应性高，从而可以使磷酸酯部分容易地脱 离；以及可以使式(Ia)所示化合物的M的保护基容易地脱离；从而 完成了本专利技术。这样，根据本专利技术，可提供下述式(Ia) 9H Me所示的碳青霉烯化合物。就本专利技术的碳青霉烯化合物来说，优选具有结晶形态，更优选该结晶 形态具有在晶面间距(A)为15.64、 9.93、 6.83、 6.52、 5.44、 5.01、 4.72、 4.50、 4.33、 4.24、 3.98、 3.85、 3.57、 3.41、 3.31、 3.10、 2.76、 2.67处 具有峰的粉末X射线衍射图案。本专利技术化合物与化合物(Ib)同样，是稳定的，该化合物(Ib)是 至今为止作为具有碳青霉烯骨架的制造中间体已知的的结晶状态的散装 原料。并且，本专利技术化合物是如下的化合物由于使反应的基质不同，与 化合物(Ib)相比磷酸酯部分的反应性高，并且结合了比较廉价且容易 除去的芳基作为氛基的保护基。因此，本专利技术化合物可成为具有碳青霉烯骨架的抗生素更优异的制造 中间体。具体实施方式以下，详细说明本专利技术。本专利技术是上述式(Ia)所示的碳青霉烯化合物画l画 甲M青霉烯-3-羧酸酯，以下称为"本专利技术化合物，，或"化合物(Ia)，，。该化合物为新型物质。本专利技术化合物优选具有结晶形态，更优选在粉末X射线衍射图案中， 在晶面间if巨(A)为15.64、 9.93、 6.83、 6.52、 5.44、 5.01、 4.72、 4.50、 4.33、 4.24、 3.98、 3.85、 3.57、 3.41、 3.31、 3.10、 2.76、 2.67处具有特 征峰。本专利技术化合物可以通过和制造具有与本专利技术化合物类似的骨架的 公知化合物的方法同样地进行制造。例如，如下述式所示，可以通过在适当的有机溶剂中，在碱存在下， 使式(IIa)所示的化合物[化合物名烯丙基(1R，5R，6S) -[ (R) -l-羟 基乙基-2-氧代-碳青霉烯-3-羧酸酯，以下称为"化合物(IIa )"和式(IV ) 所示的双(2，2,2-三氯乙基)磷酰卣(以下称为"双(2，2，2-三氯乙基)磷酰 卣(IV)")反应来进行制造。<formula>formula see original document page 8</formula>作为此处所使用的双(2,2，2-三氯乙基)磷酰卣(IV),可列举出双 (2,2,2-三氯乙基)磷酰氯、双(2,2,2-三氯乙基)磷酰溴等。所使用的双(2,2，2-三氯乙基)磷酰卣(IV)的使用量相对于l摩尔的 式(IIa)所示的化合物，通常为1~5倍摩尔。作为所使用的碱，可列举出氢氧化钠、氢氧化钾等金属氢氧化物； 甲醇钠、乙醇钠、乙醇镁、叔丁醇钾等金属醇盐；氢化钠、氢化钾、氢 化钙等金属氢化物；二异丙基乙胺、三乙胺等叔胺；吡啶、4-二甲氨基 吡啶、曱基吡啶、二甲基吡咬等芳香族胺；1， 8-二氮杂双环[5.4.0十一 碳-7-烯(DBU)、 1， 4-二氮杂双环2.2.0辛烷(Dabco )等的脂环式环 状胺等。这些碱可以单独使用一种，或者两种以上组合使用。碱的使用量相对于l摩尔的双(2,2,2-三氯乙基)磷酰卣(IV)，通常 为1~5倍摩尔。作为所使用的有本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述式（Ⅰａ）：＊＊＊（Ⅰａ）所示的碳青霉烯化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：梶田理，
申请(专利权)人：日本曹达株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]