3-苯基-噌啉类似物和使用该类似物的抗肿瘤剂制造技术

包括由下列通式（１）或（２）代表的３－苯基－噌啉类似物，或其生理学上可接受的盐作为活性组分的抗肿瘤剂：＊＊＊其中Ｊ是Ａ－Ｃ－Ｂ（Ｃ是碳原子）；Ａ是Ｏ－Ｙ基团（Ｏ是氧原子；Ｙ是氢原子，可以被苯基取代的低级烷基，低级酰基或可以被 保护的氨基酸残基）；Ｂ是氢原子，低级烷基，或与Ａ一起形成羰基或取代的亚氨基；Ｋ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］；Ｌ是Ｎ－Ｗ（Ｎ是氮原子）或Ｗ－Ｃ－Ｗ′（Ｃ是碳原子）；Ｗ和Ｗ′每个独立地是可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基，苯基，羧基，低级烷氧羰基或氢原子；Ｍ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］，或Ｊ－Ｋ－Ｌ－Ｍ是Ｃ（Ｏ－Ｙ）＝ＣＨ－Ｃ（Ｗ）－ＣＨ（Ｙ和Ｗ具有与上文中相同的含义），Ｚ是氧原子或Ｎ－Ｑ（Ｑ是氨基，低级烷基氨基，羟基或低级烷氧基）；Ｘ和Ｘ′每个独立地是低级烷基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，低级烷氧基，卤化低级烷基，硝基，氰基，卤素原子或氢原子；ｍ和ｑ每个独立地是０至３的整数；并且ｎ和ｎ′每个独立地是０或１。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及3-苯基-噌啉类似物或其生理学上可接受的盐，和包含该类似物或其生理学上可接受的盐作为活性组分的抗肿瘤剂。
技术介绍
恶性肿瘤是持续进行违背正常生物学机理的体内增殖的细胞群组，除非得到适当的治疗，否则导致宿主的死亡。通常采用外科切除术、射线照射、激素疗法或化疗来治疗恶性肿瘤，尤其外科手术是治疗恶性实体瘤的首选。放射疗法、激素疗法和化疗通常在手术前或作为手术后的补充疗法使用，或用于被断定为不可能通过手术治疗的恶性实体瘤的治疗。激素疗法和化疗用于使外科切除术的区域缩小，或用于使不能完全由外科手术切除的肿瘤退化和消失，和预防肿瘤复发。然而，目前这些操作引起患有癌症的患者生理和心理的痛苦，并进一步当肿瘤转移时，必须扩大切除术区域，且需要更困难的手术技术。化疗不是主要疗法的原因是不导致严重副作用并显示出临床效果的抗肿瘤剂还没有研制出来。因此，需要一种针对恶性实体瘤具有出色的抗肿瘤效果的抗肿瘤剂。在下文的非专利文献1中，报道了噌啉衍生物作用于中枢神经系统，在非专利文献2中，报道了具有单胺氧化酶抑制作用的噌啉衍生物。然而，这两篇文献既没有说明由下列通式(1)代表的本专利技术的噌啉类似物，也没有说明噌啉类似物的抗肿瘤活性。在下面的非专利文献3中，描述了噌啉衍生物的合成与反应，然而没有说明噌啉类似物的抗肿瘤作用。参考文献Rashmi K.Shah等人，Central Nervous System Active5-oxo-1，4，5，6，7，8-Hexahydrocinnolines，Journal of MedicinalChemistry，1976，vol.19，p.508-511(非专利文献2)Angelo Carotti等人，Inhibition of Monoamine Oxidase-B byCondensed Pyridazines and PyrimidinesEffects ofLipophilicity and Structure-Activity Relationships，Jounal ofMedicinal Chemistry，1998，vol.41，p.3812-3820(非专利文献3)K.Nagarajan等人，Synthesis & Reactions of4，6，7，8-Tetrahydro-5(1H)-cinnolinones，Indian Journal ofChemistry，1986，vol.25B，p.697-708
技术实现思路
本专利技术的专利技术人发现3-苯基-噌啉类似物或其药学上可接受的盐具有细胞增殖的抑制作用和抗肿瘤活性，并因此完成了本专利技术。本专利技术涉及下面的1)-14)方面。1.包括由下列通式(1)或(2)代表的3-苯基-噌啉类似物或其生理学上可接受的盐作为活性组分的抗肿瘤剂 其中J是A-C-B(C是碳原子)；A是O-Y基团(O是氧原子；Y是氢原子，可以被苯基取代的低级烷基，低级酰基或可以被保护的氨基酸残基)；B是氢原子，低级烷基，或与A一起形成羰基或取代的亚氨基； K是(CH2)q；L是N-W(N是氮原子)或W-C-W′(C是碳原子)；W和W′每个独立地是可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基，苯基，羧基，低级烷氧羰基或氢原子；M是(CH2)m，或J-K-L-M是C(O-Y)＝CH-C(W)-CH(在上文中Y和W具有相同的含义)；Z是氧原子或N-Q(Q是氨基，低级烷基氨基，羟基或低级烷氧基)；X和X′每个独立地是低级烷基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，低级烷氧基，卤代低级烷基，硝基，氰基，卤素原子或氢原子；m和q每个独立地是0至3的整数；并且n和n′每个独立地是0或1。2.按照上面1中所描述的抗肿瘤剂，其中3-苯基-噌啉类似物是由下列通式(3)所表示的化合物 其中A是O-Y基团(Y是氢原子，可以被苯基取代的低级烷基，低级酰基或可以被保护的氨基酸残基)；B是氢原子，低级烷基，或与A一起形成羰基或取代的亚氨基；L是N-W或W-C-W′；W和W′每个独立地是可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基，苯基，羧基，低级烷氧羰基或氢原子；X是低级烷基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，低级烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基或卤素原子；X′是低级烷基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，低级烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基，卤素原子或氢原子；m和q每个独立地是0至3的整数；且n和n′每个独立地是0或1。3.按照上面2中所描述的抗肿瘤剂，其中B是氢原子；L是W-C-W′；W和W′每个独立地是可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基，或氢原子；X是3-三氟甲基，3-硝基，3-氰基或3-溴基团；X′是氢原子；m和q每个分别是1；n是0或1；且n′是0。4.按照上述3中所描述的抗肿瘤剂，其中W和W′每个独立地是氢原子或低级烷基，且X是3-三氟甲基。5.按照上述2中所描述的抗肿瘤剂，其中Y是甘氨酰基团，丙氨酰基团，缬氨酰基团或α-谷氨酰基基团；B是氢原子；L是H-C-CH3；X是3-三氟甲基；X′是氢原子；m和q每个分别是1；且n是0或1；n′是0。6.按照上述1中所描述的抗肿瘤剂，其中3-苯基-噌啉类似物是由下列通式(4)所表示的化合物 其中X和X′每个独立地是低级烷基，低级烷氧羰基，低级酰氨基，低级烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基，卤素原子或氢原子；Y是可以被苯基、低级酰基或氢原子取代的低级烷基；W是可以具有一个选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基，苯基，羧基，低级烷氧羰基或氢原子。7.按照上述6中所描述的抗肿瘤剂，其中X是三氟甲基，硝基，氰基或卤素原子；X′是氢原子；W是可以具有选自羟基、低级烷氧基和苯基取代基的低级烷基。8.按照上述7中所描述的抗肿瘤剂，其中X是3-三氟甲基，3-硝基，3-氰基或3-卤素原子；W是非取代的低级烷基。9.按照上述1中所描述的抗肿瘤剂，其中3-苯基-噌啉类似物是由下列通式(5)所表示的化合物 其中W和W′每个独立地是氢原子或低级烷基；X是卤代低级烷基；Z是氧原子或N-Q；Q是氨基，低级烷基氨基，羟基或低级烷氧基。10.按照上述9中所描述的抗肿瘤剂，其中W是氢原子或甲基；W′是氢原子或甲基；X是3-三氟甲基；Z是氧原子。11.按照上述9中所描述的抗肿瘤剂，其中W是氢原子或甲基；W′是氢原子或甲基；X是3-三氟甲基；Z是N-NH2。12.按照上述1中所描述的抗肿瘤剂，其中3-苯基噌啉类似物是7-甲基-3-(3-三氟甲基)-7，8-二氢-6H-噌啉-5-酮，7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇，7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)噌啉-5-醇，7-甲基-1-氧代-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-醇，5-甘氨酰氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉，5-(L-丙氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉，5-(L-缬氨酰)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉，5-(L-α-谷氨酰基)氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基)-5，6，7，8-四氢噌啉。13.包括按照上述1-12中所描述的任一项的3-苯基-噌啉类似物、或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：黑岩俊介，小田中淳子，丸山佐起子，佐藤美孝，户村有宏，佐藤弘，铃木良一，
申请(专利权)人：日本化药株式会社，
类型：发明
国别省市：