抗病毒化合物制造技术

本文公开了有效抑制肝炎Ｃ病毒（“ＨＣＶ”）或其它病毒复制的化合物。本发明专利技术还涉及含有所述合物的组合物，所述化合物与其它抗病毒治疗剂的共同制剂或共同给药，用于合成所述化合物的方法和中间体，以及使用所述化合物治疗ＨＣＶ或其它病毒感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及能有效抑制丙型肝炎病毒("HCV")复制的化合物。本发 明还涉及制备所述化合物的方法，包含所述化合物的组合物，用于合成 所述化合物的中间体，以及使用所述化合物/组合物来治疗HCV感染或 者与其有关的病症/症状的方法。此外，本专利技术涉及所述化合物在制备用于治疗HCV感染的药物中的应用。
技术介绍
HCV， 一种人病原体，是一种属于黄病毒家族的肝病毒(Hepacivirus) 属的RNA病毒。象黄病毒家族的所有其他成员一样，HCV具有有包膜 的病毒颗粒，所述病毒颗粒含有正链RNA基因组，该基因组在单、未 间断、开放读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。开放读框中包含大 约9500个核普酸，所述核苷酸编码大约3000个氨基酸的单一大多蛋白。 该多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7，以及非结 构蛋白NS2、 NS3、 NS4A、 NS4B、 NS5A和NS5B。细胞蛋白酶裂解在 NS2-NS3接点的病毒蛋白，让病毒蛋白酶(NS3蛋白酶)介导随后的裂解。 NS3蛋白还表现出三磷酸核苷和RNA螺旋酶活性。NS2和NS4A也可 以参与蛋白酶解活性。NS5A是参与复制的磷酸蛋白。NS5B是RNA-依 赖性RNA聚合酶。于2004年12月30日公布的U.S.专利公开 2004/0265792提及了抑制上述非结构蛋白可以抑制HCV复制。HCV感染与进行性肝病变有关，包括肝硬化和肝细胞癌。与HCV 有关的晚期肝病是成人肝移植的最常见适应症。慢性丙型肝炎可以用每 周注射一次聚乙二醇干扰素-ot (peginterferon-alpha)与每天给予一次的利 巴韦林(ribavarin)来联合治疗。聚乙二醇干扰素-a是连接在聚乙二醇上以 减緩药物从体内消除的干扰素-a。与每天注射干扰素-cc相比，这带来了 顺从性的提高以及临床上优异的抗病毒活性。但是仍然具有显著的效力和耐受性限制，因为很多使用者受到副作用的影响以及病毒从体内的消 除经常不充分。已经进行了努力来设计能够特异性地抑制丙型肝炎病毒的药物。Boehringer Ingelheim的U.S.专利6,323,180提及了三肽化合物，所述化 合物是作为HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂而被提出用于治疗HCV感染。另 一方法是ISIS-14803 (Isis Pharmaceuticals), —种与丙型肝炎病毒 RNA的保守序列互补的反义抑制剂。该分子结合病毒RNA,并且抑制 复制所需蛋白的表达。通过能够结合细胞多肽，并且阻止其与病毒内核糖体进入位点 (BRES)相互作用的酵母RNA来抑制HCV翻译描述在Das等人，J. VIROLOGY, 72(7): 5638-5647 (1998)中。已经提出了稠合二环杂环化合物的多种生命科学相关应用。这样的 杂环化合物的实例包括二氮杂萘、吡。定并嘧咬、嘧，定并嘧咬、吡唑并嘧 。定和p塞唑并/。塞吩并嘧咬化合物。已经评估了 二氮杂萘型稠合二环化合物在疾病治疗中的应用。例 如，于1993年7月8日公布的Boots的WO 93/13097公开了二氮杂 萘化合物，例如4-(4-曱氧基苯氨基)-6-乙氧基-7-曱基-l,8-二氮杂萘-3-甲 酸乙酯盐酸盐，其被提出用作抗风湿剂。于1995年1月5日公布的Boots 的WO 95/00511公开了取代的环稠合的4-氨基吡。定化合物，例如3-乙氧 基-5-(2-乙氧基-5-吡啶基氨基)-2-甲基-1,8-二氮杂萘，其被提出用作抗风 湿剂。于1998年4月2日公布的Zeneca的WO 98/13350公开了二 氮杂萘化合物，例如2-乙酰氨基-5-(2-氟-5-羟基-4-曱基苯氨基)-l，8-二氮 杂萘盐酸盐，其被提出用作抗血管生成剂。于2004年7月1日公布的 Neurogen的WO 2004/055004公开了用作辣椒碱受体调节剂的二氮杂萘 化合物，具体化合物是5-(4-三氟曱棊-苯基氨基)-2-(3-三氟曱基-吡啶-2-基)- 二氮杂萘-7-甲酸和2-曱氧基曱基-4-(4-三氟甲基-苯基氨 基)-7-(3-三氟曱基-吡啶-2-基)-二氮杂萘-3-曱酸。已经研究了吡咬并嘧，定型化合物的多种治疗疾病的应用。例如，于 1998年2月12日公布的Pfizer的WO 98/05661公开了取代的吡咬并嘧 啶化合物，例如-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺，其被提出作为促肾上腺皮质激素释放因 子(激素)CKF(CRH)拮抗剂而用于治疗阿尔茨海默病和肥胖症。于1998年6月4日公布的Pfizer的WO 98/23613公开了稠合的二环嘧啶化合物， 包括吡卩定并嘧咬基-氨基笨基化合物，例如(3-乙炔基-苯基)-吡啶并 嘧啶-4-基-胺，其被提出用于治疗高增殖疾病例如癌症。于2001年1月 2日公布的Glaxo Wellcome的U.S.专利6,169,091公开了二环杂芳族化 合物，例如4-(4-节氧基苯氨基)p比啶并-嗜啶，其被提出作为酪氨 酸激酶抑制剂而用于治疗纤维变性、炎症、中枢神经系统疾病和癌症。 于2001年5月10日公布的Eli Lilly的WO 01/32632公开了 4-取代的嘧 啶化合物，包括2-三氟甲基-4-吡啶并- 嘧啶盐酸盐，其被提出作为mGluRl拮抗剂来用于治疗与谷氨酸功能障 碍有关的神经病症，例如惊厥、偏头痛、精神病、焦虑症和疼痛。于2001 年8月9日公布的Abbott Laboratories的WO 01/57040公开了 6,7-二取 代的-4-氨基吡啶并嘧啶化合物，例如4-氨基-6-(4-曱基苯基)-7-(4-溴苯基)p比啶并嘧啶，其被提出作为腺苷激酶抑制剂而用于治疗疼 痛和炎症。于2004年7月1日公布的Neurogen的WO 2004/055004公 开了吡啶并嘧啶基-氨基苯基化合物，例如2-曱基-2-{4-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙酸，其是用作辣椒碱 受体调节剂。于2002年5月28日公布的Pfizer的U.S.专利6,395,733 公开了杂环稠合的嘧啶化合物，例如3-氯-苯基-吡啶并嘧啶-4-基-胺，其被提出用于治疗高增殖疾病例如癌症。已经研究了嘧啶并嘧啶型稠合二环化合物在害虫控制和疾病治疗 方面的应用。例如，于1994年9月27日公布的Dow Elanco的U.S.专 利5,350,749公开了 4-取代的嘧p定并嘧。定化合物，其被提出用作杀 真菌剂、杀虫剂和杀螨剂。于1995年7月27日公布的Warner-Lambert WO 95/19774公开了嘧啶并嘧啶化合物，例如4-千基氨基-7-甲基氨基嗜 啶并嘧啶，其被提出作为酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症、血管再狭窄和牛皮癣。已经研究了噻吩并嘧啶型稠合二环化合物在治疗多种疾病中的应 用。例如，于1995年7月27日公布的Warner-Lambert的WO 95/19774 公开了稠合杂环嘧啶化合物，包括4-(3-溴苯氨基)p塞吩并嗜啶，其 被提出作为酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症、血管再狭窄和牛皮痹。于 2001年1月2日公布的Glaxo Wellcome的U.S.专利6,169,091公开了二 环杂芳族化合物，例如5-曱基-4-(4-苯氧基苯氨基)噻吩并嘧啶盐酸盐，其被提出作为酪氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物、所述化合物的互变异构体或者所述化合物或互变异构体的可药用盐，其中所述化合物具有式Ⅰ（ａ）或Ⅰ（ｂ），　＊＊＊　其中：　Ｚ是－ＮＲ↑［４１］－；　Ａ是碳环基或杂环基，并且任选被一个或多个Ｒ↑［１８］取代，其中Ｒ↑［１８］在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、烷基、链烯基、炔基、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｏ－Ｒ↓［Ｓ］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｓ－Ｒ↓［Ｓ］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［Ｓ］、－Ｌ↓［Ｓ］－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［Ｓ］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［Ｓ］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｎ（Ｒ↓［Ｓ］Ｒ↓［Ｓ’］）、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｃ（＝ＮＲ↓［Ｓ］）Ｒ↓［Ｓ’］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｓ（Ｏ）Ｒ↓［Ｓ］、－Ｌ↓［Ｓ］－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［Ｓ］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［Ｓ］Ｒ↓［Ｓ’］）、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｎ（Ｒ↓［Ｓ］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［Ｓ’］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｃ（＝ＮＲ↓［Ｓ］）Ｎ（Ｒ↓［Ｓ’］Ｒ↓［Ｓ”］）、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｎ（Ｒ↓［Ｓ’］）Ｃ（＝ＮＲ↓［Ｓ］）Ｒ↓［Ｓ”］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｎ（Ｒ↓［Ｓ］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［Ｓ’］Ｒ↓［Ｓ”］）、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｎ（Ｒ↓［Ｓ］）ＳＯ↓［２］Ｒ↓［Ｓ’］、－Ｌ↓［Ｓ］－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［Ｓ］Ｒ↓［Ｓ’］）和－Ｌ↓［Ｓ］－Ｎ（Ｒ↓［Ｓ］）ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［Ｓ’］Ｒ↓［Ｓ”］）；　Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１７］、Ｒ↑［３１］、Ｒ↑［３３］、Ｒ↑［３５］和Ｒ↑［４１］在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、烷基、链烯基、炔基、碳环基、杂环基、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｏ－Ｒ↓［Ｓ］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｓ－Ｒ↓［Ｓ］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［Ｓ］、－Ｌ↓［Ｓ］－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［Ｓ］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［Ｓ］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｎ（Ｒ↓［Ｓ］Ｒ↓［Ｓ’］）、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｃ（＝ＮＲ↓［Ｓ］）Ｒ↓［Ｓ’］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｓ（Ｏ）Ｒ↓［Ｓ］、－Ｌ↓［Ｓ］－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［Ｓ］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［Ｓ］Ｒ↓［Ｓ’］）、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｎ（Ｒ↓［Ｓ］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［Ｓ’］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｃ（＝ＮＲ↓［Ｓ］）Ｎ（Ｒ↓［Ｓ’］Ｒ↓［Ｓ”］）、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｎ（Ｒ↓［Ｓ’］）Ｃ（＝ＮＲ↓［Ｓ］）Ｒ↓［Ｓ”］、－Ｌ↓［Ｓ］－Ｎ（Ｒ↓［Ｓ］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［Ｓ’］Ｒ↓［Ｓ”］）、－Ｌ↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TW罗克维，DA贝特本纳，AC克吕格尔，岩崎仲彦，CS库珀，DD安德森，DJ肯普夫，DL马迪根，CE莫特，JP尚利，MD图法诺，R沃纳，R张，A莫拉，H莫，T皮洛马蒂亚斯，SVL马斯，RJ凯里克，W何，L卢，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]