本发明专利技术提供了制备外消旋６，６－二甲基－３－氮杂双环［３．１．０］己烷－２－羧酸甲酯、其高对映体过量的相应的盐：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－６，６－二甲基－３－氮杂双环［３．１．０］己烷－２－羧酸甲酯二－对甲苯酰－Ｄ－酒石酸（“Ｄ－ＤＴＴＡ”）盐或（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－６，６－二甲基－３－氮杂双环［３．１．０］己烷－２－羧酸甲酯二－对甲苯酰－Ｌ－酒石酸盐（“Ｌ－ＤＴＴＡ”）的方法。本发明专利技术也提供了以高对映体过量方式制备（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－６，６－二甲基－３－氮杂双环［３．１．０］己烷－２－羧酸甲酯二苯甲酰基－Ｄ－酒石酸（“Ｄ－ＤＢＴＡ”）盐或（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－６，６－二甲基－３－氮杂双环［３．１．０］己烷－２－羧酸甲酯Ｌ－酒石酸（“Ｌ－ＤＢＴＡ”）盐的方法。进一步的，本发明专利技术提供了制备中间体Ⅱ、ⅡＢ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅳ的盐、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,6-二甲基-3-氮杂双环--己烷化合物和其对映体盐的方法
本专利技术涉及制备外消旋6，6-二曱基-3-氮杂双环己烷-2-羧酸 曱酯(游离碱)的方法、和提供高对映体过量的相应盐(lR，2S,5S)-6，6-二 曱基-3-氮杂双环-己烷-2-羧酸曱酯二-对曱苯酰-D-酒石酸 ("D-DTTA，，盐)和(lR,2S,5S)-6,6-二曱基-3-氮杂双环己烷-2-羧酸 曱酯二苯甲酰基-D-酒石酸("D-DBTA")盐的方法。本专利技术也涉及由外 消旋6,6-二曱基-3-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯溶液沉淀出相应的 具有高对映体专一性的(lS,2R,5R)-6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷 -2-羧酸甲酯二-对曱苯酰-L-酒石酸盐("L-DTTA"盐)和(1 S,2R，5R)-6,6-二甲基-3-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯L-酒石酸("L-DBTA"盐)的 方法，在溶液中剩余高对映体过量的相应的(1 R，2S,5S)-6,6-二曱基-3-氮杂双环-己烷-2-羧酸曱酯游离碱。进一步的，本专利技术涉及了制 备中间体II、 IIB、 III、 IV、 IVB、 V、 VI和VII的方法。通过这些方法获得的化合物，可以用作具有例如医用价值的化合 物的合成中间体。
技术介绍
本申请的该部分或任何部分中的任何出版物的认定，并不是承认 这种出版物是本专利技术的现有技术。6，6-二曱基-3-氮杂双环己烷-2-羧酸的酯可以在具有应用性(例 如用作药物)的化合物的合成中用作中间体。例如，(1R,2S,5S)-6，6-二曱基 -3-氮杂双环-己烷-2-羧酸曱酯盐酸盐公开在美国出版物 No.2003-0216325 Al中，本文将其引入作为参考。该化合物是用于制备 具有下列结构式Z的丙型肝炎病毒("HCV")蛋白酶抑制剂的关键中间体<formula>formula see original document page 9</formula>式Z的化合物可有效用于治疗丙型肝炎和相关病症。具体地说， 式Z的化合物是HCVNS3 /NS4a丝氨酸蛋白酶的抑制剂。在本领域，制备具有下式的6,6-二甲基-3-氮杂双环己烷-2-羧酸的酯的各种方法是已知的<formula>formula see original document page 9</formula>其中R是例如烷基，芳基，芳烷基，环烷基和环烷基烷基。例如，美国公开出版物No. 2003-0216325 Al公开了由相应的醇 2、通过进行Jones氧化、而后用曱醇化HCl去除保护来制备化合物1。<formula>formula see original document page 9</formula>该方法改进了 R. Zhang和J.S. Madalengoitia在J. Org. Chem., 64， 330-31页(1999)中公开的一种方法。美国公开出版物No. US 2005 / 0020689 Al (本文引入其作为参 考)公开了制备3-(氨基)-3-环丁基曱基-2-羟基-丙酰胺或其盐的方法， 其是合成化合物Z的中间体。该出版物也请求保护了一些在合成中 制备的中间体。美国公开出版物No. US2005 / 0059800 (本文引入其作为参考)， 提出了制备式Z化合物的替代方法，该方法包括使用曱基6,6-二曱基 -3-氮杂双环己烷-2-羧酸作为起始原料。美国公开出版物No. US 2005 / 0059684 Al (本文引入其作为参考)，用反应路线1所概括的方法制备了 6，6-二曱基-3-氮杂双环 己烷-2-羧酸的酯。反应^各线1步骤i<formula>formula see original document page 10</formula>EP 0 010 799(799公开出版物)公开了由相应的亚胺、通过腈中间 体来制备下式酸化合物的方法，其中W是氢或烷基，112至117是例如烷基。r《 乂r' k/^Z ，相应地，使亚胺与氰化试剂反应，形成相应的腈，随后将腈水解， 形成酸衍生物。通过下式的二环吡咯烷化合物的直接氧化、或通过双 环-p比咯烷的相应囟代吡咯烷书亍生物的脱氢卣化来制备亚胺衍生物。乂 、n hR h文献表明，形成腈的氰化步骤通常仅仅导致形成反式几何异构10H 乂1 、 NH N、10 1112备选步骤8_}'CO，R3或其盐75体，并且该立体化学在水解步骤中保留。美国专利US 4,691,022公开了由相应的腈制备下式的酸或酯衍生 物的方法，其中R是氢或烷基，W和RS例如可以形成双环系统，该方法包括在银盐的存在下，用氧化剂将吡咯烷衍生物转化为 相应的V-吡咯烷衍生物，随后该吡咯烷衍生物与HCN反应，形成腈， 优选在无机酸的存在下将金属氰化物加入到反应混合物中来产生 HCN。将得到的腈进行溶剂解(solvolysis)来制备产物。该专利没有公 开以高对映体过量方式制备这些化合物的特定异构体的方法。这些先前的方法当中，都没有提供高对映体純度的二环吡咯烷化 合物的一种特定对映体。相应地，还需要提供中间体的方法，这种中 间体在可用于治疗或预防或改善丙型肝炎的一或多种症状的化合物 的合成中是有用的。进一步的，还需要提供对映体中间体的方法，不 需要用困难的对映体分离技术例如手性色谱，就可以提供具有所需要 对映体占优势的这种对映体中间体。鉴于丙型肝炎病毒("HCV")蛋白酶抑制剂的重要性，制备这种拮 抗剂的新的方法总是使人感兴趣的。专利技术概述本专利技术满足了这些及其它需要，在一方面，本专利技术提供了由式I 和Ia化合物的混合物来选择性制备(1R,2S,5S)-I 二-对甲苯酰-D-酒石 酸盐(D-DTTA盐)或(1S,2R，5R)-I 二-对曱苯酰-L-酒石酸盐(L-DTTA盐) 的方法<formula>formula see original document page 11</formula>其中R是烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳 烷基，环烷基或取代的环烷基，该方法通过用上述酸来拆分外消旋混 合物，提供了至少90%对映体过量的所选择的盐。在另一个方面，本专利技术提供了由式I和Ia化合物的混合物来制备 (1 R，2S，5S)-I 二苯甲酰基-D-酒石酸盐(D-DBTA盐)或(l S，2R，5R)-I 二苯 甲酰基-L-酒石酸盐(L-DBTA盐)的方法(I) (la)其中R是烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基取代的芳烷 基，环烷基或取代的环烷基，该方法通过用上述酸来拆分外消旋混合 物，提供了至少85%对映体过量的所选择的盐。本专利技术的另一个方面提供了式IA和IaA的酸式盐化合物<formula>formula see original document page 12</formula>其中R表示烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基取代的芳 烷基，环烷基或取代的环烷基，优选其中R是C,-Cs烷基，更优选， R是甲基；"Xd"选自D-DTTA和D-DBTA， "X1"选自L画DTTA和 L画DBTA。本本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式ⅠＡ的（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）盐或式ⅠａＡ的（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）盐的方法： ＊＊＊ 其中 Ｒ表示烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基取代的芳烷基，环烷基或取代的环烷基；“Ｘｄ”选自Ｄ－ＤＴＴＡ（二－对甲苯酰－Ｄ－酒石酸）和Ｄ－ＤＢＴＡ（二苯甲酰基－Ｄ－酒石酸），“Ｘ１”选自Ｌ－ＤＴＴＡ（二－对甲苯酰－Ｌ－酒石酸）和Ｌ－ＤＢＴＡ（二苯甲酰基－Ｌ－酒石酸），所述方法包括： （１）将式Ⅱ的化合物 ＊＊＊ （Ⅱ） 转化为式Ⅲ的化合物 ＊＊＊ （Ⅲ） （２）将式Ⅲ的化合物还原，得到式Ⅳ的化合物 ＊＊＊ （Ⅳ） （３）将式Ⅳ的化合物氧化，得到包含式Ⅴａ和Ⅴｂ的亚胺的外消旋混合物： ＊＊＊ （４）将式Ⅴａ和Ⅴｂ的亚胺的外消旋混合物氰化，形成式Ⅵ的反式化合物的外消旋混合物： ＊＊＊ （Ⅵ）； （５）任选地，不用分离，对式Ⅵ的化合物外消旋混合物用ＲＯＨ进行溶剂解，形成式Ⅶ的化合物外消旋混合物，其中Ｒ如上面所定义： ＊＊＊ Ⅶ； 和 （６）使式Ⅶ的化合物外消旋混合物与选自下列的酸反应：（ｉ）与二－对甲苯酰－Ｄ－酒石酸和二苯甲酰基－Ｄ－酒石酸反应，形成式ⅠＡ的盐化合物： ＊＊＊ ⅠＡ 和（ｉｉ）与二－对甲苯酰－Ｌ－酒石酸和二苯甲酰基－Ｌ－酒石酸盐反应，形成式ⅠａＡ的盐化合物： ＊＊＊ ⅠａＡ 其中Ｒ、Ｘ１和Ｘｄ如上所述。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G吴，FX陈，P拉沙塔萨克宏，JM埃克尔特，GS王，HC李，NC埃里克森，JA万斯，PC尼尔焦，J韦伯，DJS蔡，邹难非，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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