通过与(S)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-二酚形成包合配合物制备S-奥美拉唑及其盐的方法技术

提供了一种通过包结拆分法拆分外消旋体奥美拉唑制备Ｓ－奥美拉唑及其盐的方法，该包结拆分法拆分剂为（Ｓ）－（－）－１，１’－联萘－２，２’－二酚，通过在６０～７０℃时加入Ｓ－奥美拉唑和Ｓ－１，１’－联萘－２，２’－二酚包合配合物晶种得到包合配合物，然后通过碱金属的氢氧化物水溶液处理该包合配合物得到高ｅｅ值的Ｓ－奥美拉唑，用该方法获得Ｓ－奥美拉唑及其盐ｅｅ值高，大于９９．２％，且得到的Ｓ－奥美拉唑的颜色是类白色，收率高，对环境污染小，适宜工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
,1’-联萘-2,2’-二酚形成包合配合物制备s-奥美拉唑及其盐的方法
本专利技术涉及一种通过包结拆分法拆分外消旋体奥美拉唑制备S-奥美拉唑及其盐 的方法。(二)
技术介绍
奥美拉唾(Omeprazole,商品名Losec)是瑞典Astra公司研制的，世界上第一个 应用于临床的质子泵抑制剂，专治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎的溃疡的 特效药。S-奥美拉唑，是外销旋体奥美拉唑的左旋同分异构体，相对于外消旋体和R-构 型奥美拉唑，S-构型奥美拉唑的疗效好,毒副作用低。光学活性S-奥美拉唑镁盐(商品 名Nexi咖)已于2000年在瑞典首次上市。S-奥美拉唑的化学名称为(S)-5-曱氧基-2-{-亚砜}-1H-苯并咪唑，结构式如下式I所示I目前已有三篇专利文献公开了用包结拆分法拆分获得对映体S-奥美拉峻的方法 中国专利公告号CN1087739C公开的包结拆分剂为联二萘酚，联二菲酚和酒石酸的衍生物，外销旋体奥美拉唑与拆分剂形成包合配合物，拆分奥美拉唾，得到s-奥美拉唾。该方法存在的缺点有1. 所得的包合配合物固体颜色为黑色的；2. 包合配合物中S-奥美拉唑的光学纯度底，需要对产品进一步纯化；3. 使用苯作为溶剂，笨是一种高毒性溶剂，不适宜工业化生产使用；4. 采用色谱法除去拆分剂，不适于大生产。PCT专利WO2006094904采用形成(S)-(-)-1, 1'-联萘-2, 2' -二酚与奥美拉唑的 包合配合物，其不同点在于在形成包合配合物时加入胺，使得ee值有很大提高，最 后通过加碱来分离得到S-奥美拉唑，但奥美拉唑与(S)-(-)-l, 1'-联萘-2，2， -二酚 的摩尔比为1: 1. 5。PCT专利WO200701 3743采用了在与氷互溶的有机溶剂和水的混合溶剂中溶解 (S)-(-)-l，l'-联萘-2，2' -二酚，弱碱和奥美拉唑，冷却结晶得到s-奥美拉唑和 (S)-(-)-l，l'-联萘-2，2， -二酚的包合配合物，然后用过虑或萃取的方法除去 (S)-(-)-l，l'-联萘-2,2' -二酚,得到S-奥美拉唑，其与PCT专利WO2006094904 的不同点在于使用的混合溶剂为与水互溶的有机溶剂和水。
技术实现思路
本专利技术的目的是通过改变反应条件和方法，利用包结拆分法拆分奥美拉唾，获得 高纯度的S-奥美拉唑，且所得的S-奥美拉唑的颜色是类白色，该工艺收率高，对环境污染小，适宜工业化生产。通过本专利技术的方法制备的S-奥美拉唑可以进一步转化为其盐。 为达到专利技术目的本专利技术采用的技术方案是a)将(S)-(-)-1, 1，-联萘-2,2， -二酚溶于曱笨，在70 8(TC温度下加入外销旋奥美拉唑，溶解后降温至60~701:时，加入s-奥美拉唑和(s)-(-)-1, r -联茶_2,2'-二酚包合配合物晶种，然后又降温至4 0 ~ 5 (TC ,析出固体得到S-奥美拉哇和(S)-(-) -l，l'-联萘-2，2' -二酚包合配合物；b )用碱金属的氢氧化物水溶液和与水不混溶或几乎不混溶的有机溶剂处理a)步中得到的包合配合物，得到S-奥美拉唑游离碱或其盐的形式；c)如果得到的是S-奥美拉唑游离碱形式，任选地，将其转化为其盐的形式。 通过检测，a)步中得到的S-奥美拉唑和(S)-(-)-l， 1'-联萘-2，2' -二酚包合配合物的对映体过量(ee值)大于98 % ,最终的S-奥美拉唑及其盐的ee值也大于99. 2%。所述的(S)-(-)-1, 1'-联萘-2,2' -二酚的结构式如式II所示其中，a)步中所述的奥美拉唑与(S)-(-)-1, 1，-联萘-2,2， -二酚的摩尔比为1: 0. 8~1.2，优选为1: 1;所述的两次降温的降温速度都为0. 5~rc/min，由于奥美 拉唑的热敏性，这里降温速度的快慢直接影响着最终产品的颜色，如果降温速度慢， 会使S-奥美拉唑和(S)-(-)-1， 1'-联萘-2，2' - 二酚包合配合物颜色变黑，导致最终 的S-奥美拉唑的颜色也变黑；而我们控制的这个降温速度，得到的S-奥美拉。坐的颜 色为类白色；所述的奥美拉唑与S-奥美拉唑和(S)-(-)-l， 1，-联萘-2,2' -二酚包合 配合物晶种的摩尔比为1: 0. 001 ~ 0. 1;且a )步中我们强调奥美拉唾全部溶解后再 降温是因为全部溶解有利于外销旋奥美拉唑中的S-构型与(S)-(-)-1， 1'-联萘-2, 2' -二酚充分结合，得到包合配合物，提高收率和ee值。b)步中所述与水不混溶或几乎不混溶的有机溶剂为甲苯、二曱苯、二氯曱烷、l, 2_二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。所述的碱金属的氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化 钠，该碱金属的氢氧化物水溶液的质量百分含量为O. 01 % ~ 0. 05 % ;所述的S-奥美拉 唑和(S)-(-)-l, 1，-联萘-2，2' -二酚包合配合物与碱金属的氢氧化物的摩尔比为1:1-2c)步中将其转化为盐可以通过用碱金属或碱土金属的盐处理而直接从反应介质 中得到；所述的碱金属或碱土金属的盐为氯化镁或硫酸镁。另一方面，通过本专利技术的方法制备得到的S-奥美拉唑的盐为镁盐，所述的镁盐为 S-奥美拉唑镁盐二水合物晶型A, S-奥美拉唑镁盐二水合物晶型B和S-奥美拉唑镁盐 三水合物晶型I。本专利技术还涉及到制备S-奥美拉唑镁盐二水合物晶型A的方法，包括a) 将(S)-(-)-1， 1'-联萘-2,2' -二酚溶于曱苯，在70~ 80。C温度下加入外销旋 奥美拉唑，溶解后降温至60~ 7(TC时，加入S-奥美拉唑和(S)-(-)-1, 1，-联萘-2,2， -二酚包合配合物晶种，然后又降温至40~50°C，析出固体得到S-奥美拉唑和 (S)-(-)-l，l'-联萘-2，2' -二酚包合配合物；b) 用氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液和与乙酸异丙酯或二氯甲烷处理a)步中得到的 包合配合物，得到溶解在水层中的S-奥美拉唑游离碱；c) 水层用稀盐酸调pH为6. 5 ~ 7. 0,用二氯曱烷萃取；d) 有机相减压蒸馏，蒸馏物中加含甲醇的氢氧化钾或含甲醇的曱醇钾，过滤得到 S-奥美拉唑钾盐；e) 将d)中得到S-奥美拉唑钾盐溶于甲醇，加入氯化镁或硫酸镁的甲醇溶液，过 滤，如有需要进行浓縮，滤液中加水和丙酮，过滤，干燥得到S-奥美拉唑镁盐二水合 物晶型A。本专利技术所述的S-奥美拉唑及其盐的制备方法有益效果主要体现在获得S-奥美拉 唑及其盐的ee值高，大于99.2%,且得到的S-奥美拉唑的颜色是类白色，收率高， 对环境污染小，适宜工业化生产。具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此下面的实施例中获得的S-奥美拉唑镁盐二水合物晶型A， S-奥美拉唑镁盐二水合 物晶型B和S-奥美拉唑镁盐三水合物晶型I ,各自的晶型是通过X射线衍射方法在下 列条件下确定X射线粉末衍射仪Rigaku-D/MAX-2550PC功率40kv， 250MaCuKa辐射，扫描范围3~50° (2(3)步宽0. 02° ,扫描速度5° /min下面的实施例中获得的S-奥美拉唑及其盐以及S-奥美拉唑和(S)-(-)-l，l，-联 萘-2,2， -二酚包合配合物，各自的含量及化学纯度在下面的条件下确本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备Ｓ－奥美拉唑或其盐的方法，其特征在于所述的方法包括：　ａ）将（Ｓ）－（－）－１，１’－联萘－２，２’－二酚溶于甲苯，在７０～８０℃温度下加入外销旋奥美拉唑，溶解后降温至６０～７０℃时，加入Ｓ－奥美拉唑和（Ｓ）－（－）－１，１’－联萘－２，２’－二酚包合配合物晶种，然后又降温至４０～５０℃，析出固体得到Ｓ－奥美拉唑和Ｓ－１，１’－联萘－２，２’－二酚包合配合物；　ｂ）用碱金属的氢氧化物水溶液和与水不混溶或几乎不混溶的有机溶剂处理ａ）步中得到的包合配合物，得到Ｓ－奥美拉唑游离碱或其盐的形式；　ｃ）如果得到的是Ｓ－奥美拉唑游离碱形式，任选地，将其转化为其盐的形式。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沈正清，焦华，石建祥，
申请(专利权)人：杭州盛美医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]