嘧啶、喹唑啉、蝶啶和三嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物及其药用盐，其中Ａ，Ｒ↑［１］至Ｒ↑［５］和Ｇ如说明书和权利要求书中所定义。本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法和用于治疗和／或预防与ＳＳＴ受体亚型５的调节有关的疾病的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明嘧啶、喹唑啉、蝶啶和三嗪衍生物 本专利技术涉及新型的嘧啶、喹唑啉、蝶啶和三嗪衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。本专利技术的活性化合物可用于预防和/或治疗糖尿病和其它疾病。 具体而言，本专利技术涉及通式I的化合物 其中 A是-O-或-NH-； R1选自氢，C1-7-烷氧基和卤素； R2选自C2-7-烷基，C2-7-链烯基， 卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和苄基， 或，在R3和R4形成环的情况下，R2也可以是甲基； R3选自氢，C1-7-烷基， 羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基， 羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-C3-7-环烷基， 卤素，卤素-C1-7-烷基， -C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基， -NH-C(O)-R7，其中R7是C1-7-烷基， -S(O)-R8，其中R8是C1-7-烷基， -O-SO2-R9，其中R9是C1-7-烷基， 被卤素取代的苯基， 氨基和吡咯基； R4选自氢，羟基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基， 羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-苄基； 或R3和R4彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R3和R4一起是-CH＝CH-CH＝CH-或 -O-C(CH3)2-CH＝CH-； R5选自氢，卤素，C1-7-烷氧基和 C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基； G选自下列基团 其中 R10选自氢，C1-7-烷基， 卤素，卤素-C1-7-烷基， 未取代的苯基， 被一至三个基团取代的苯基，所述的基团选自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素，卤素-C1-7-烷基和-COOH， -OR26，其中R26选自氢，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三个基团取代的苯基，所述的基团选自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤素， -C(O)OR27，其中R27是C1-7-烷基， 噻唑基，噻吩基，和氮杂环丁烷基， 或，在R11是氰基的情况下，R10也可以是氨基； R11选自氢，C1-7-烷基， 卤素，卤素-C1-7-烷基， 氰基，硝基，-COOH， -CONHR28，其中R28选自氢， C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三个基团取代的苯基，所述的基团选自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素和卤素-C1-7-烷氧基， -OR30，其中R30选自羟基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基磺酰基和-CH2-CONH2， 未取代的苯基， 被一至三个基团取代的苯基，所述的基团选自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素，卤素-C1-7-烷基，-COOH和-CONH2，和吡啶基； R12选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 卤素，卤素-C1-7-烷基， -COOR28，其中R28是氢或C1-7-烷基，和羟基-C1-7-烷基氨基； R13选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 氨基，哌啶基，吗啉基， 卤素，卤素-C1-7-烷基， 未取代的苯基， 被一至三个基团取代的苯基，所述的基团选自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素，卤素-C1-7-烷基和-COOH， -OR29，其中R29选自氢，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三个基团取代的苯基，所述的基团选自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤素，噻唑基，吡啶基和噻吩基； R14，R15，R16和R17彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，卤素，羟基，和C1-7-烷氧基； R18和R19彼此独立地是氢或C1-7-烷基； R20，R21，R22和R23彼此独立地是氢或C1-7-烷基； R24和R25彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，硫代吗啉基和-NHR31，其中R31选自C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和-CH2-COOR32，其中R32是氢或C1-7-烷基； 及其药用盐。 可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式I化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法的类似方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。 式I化合物具有药物活性，具体而言，它们是促生长素抑制素受体活性的调节剂。更具体地，这些化合物是促生长素抑制素受体亚型5(SSTR5)的拮抗剂。 糖尿病是全身性疾病，其特征在于包括胰岛素、碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢紊乱，和血管结构和功能的紊乱。急性糖尿病的主要症状是高血糖，经常伴随有糖尿，尿中存在大量葡萄糖，和多尿，大量尿的分泌。另外的症状源自慢性糖尿病，包括血管壁的退化。尽管许多不同的人体器官受到这些脉管变化的影响，但是眼睛和肾看来似乎是最敏感的。如此，长期经受糖尿病，甚至在用胰岛素治疗时，也是失明的主导起因。 公认有三种糖尿病类型。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是典型的青少年发病类型；症状严重许多的酮病发生于生命的早期，并且具有几乎确定的后期脉管受累的前景。I型糖尿病的控制是困难的，并且需要外源性的胰岛素给药。II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)是抗酮病的，通常发生于生命的后一阶段，是温和的并且具有更加逐渐的发病。妊娠性糖尿病与II型糖尿病有关，并且与该疾病的后期发展的风险增加有关。III型糖尿病是与营养不良有关的糖尿病。 NIDDM是对西方世界公民的健康造成主要威胁的病症。全世界的NIDDM占糖尿病发病率的85％以上，约1亿6千万人遭受NIDDM痛苦。预期其发病率在下一个十年中将显著增加，特别是在发展中国家。NIDDM与严重并发症例如心血管疾病所导致的患病率和提前死亡有关(G.C.Weir和J.L.Leahy，1994，Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II)diabetesmellitus，在Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir编辑)，第13版，1994，Lea & Febiger，Malvern，PA，240-264页中)。NIDDM的特征在于由胰岛素分泌和胰岛素作用异常导致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir等，见上)。 患有NIDDM的患者的高血糖在初期通常可以通过饮食治疗，但是最终大多数NIDDM患者不得不口服抗糖尿病药和/或注射胰岛素以使他们的血糖水平正常。口服有效的降血糖药的引入是通过降低血糖水平治疗高血糖的一个重要的发展。目前，最广泛使用的口服抗糖尿病药是通过提高胰腺的胰岛素分泌而发挥作用的磺酰脲类(H.E.Lebovitz，Oral antidiabeticagents，在Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir编辑)，第13版，1994，Lea 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：　＊＊＊　Ⅰ　其中　Ａ是－Ｏ－或－ＮＨ－；　Ｒ↑［１］选自：氢，Ｃ↓［１－７］－烷氧基和卤素；　Ｒ↑［２］选自：Ｃ↓［２－７］－烷基，Ｃ↓［２－７］－链烯基，　卤素－Ｃ↓［１－７］－烷基，Ｃ ↓［１－７］－烷氧基－Ｃ↓［１－７］－烷基，和苄基，　或，在Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］形成环的情况下，Ｒ↑［２］也可以是甲基；　Ｒ↑［３］选自：氢，Ｃ↓［１－７］－烷基，　羟基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基，Ｃ↓［２－７］－链烯基氧 基，　羟基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，　－Ｏ－Ｃ↓［３－７］－环烷基，　卤素，卤素－Ｃ↓［１－７］－烷基，　－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］，其中Ｒ↑［６］是Ｃ↓［１－７］－烷基， 　－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［７］，其中Ｒ↑［７］是Ｃ↓［１－７］－烷基，　－Ｓ（Ｏ）－Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［８］是Ｃ↓［１－７］－烷基，　－Ｏ－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［９］，其中Ｒ↑［９］是Ｃ↓［１－７］－烷基，　被卤素取 代的苯基，　氨基和吡咯基；　Ｒ↑［４］选自：氢，羟基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基，氨基，硝基，　羟基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，和－Ｏ－苄基；　或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］彼此结 合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起是－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－或　－Ｏ－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ－；　Ｒ↑［５］选自：氢，卤素，Ｃ↓［１－７］－烷氧基和　Ｃ↓［１－７］－烷氧基－ Ｃ↓［１－７］－烷氧基；　Ｇ选自下列基团：　＊＊＊　其中　Ｒ↑［１０］选自：氢，Ｃ↓［１－７］－烷基，　卤素，卤素－Ｃ↓［１－７］－烷基，　未取代的苯基，　被一至三个基团取代的苯基，所述的基团选自： 　Ｃ↓［１－７］－烷基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基，卤素，卤素－Ｃ↓［１－７］－烷基和－ＣＯＯＨ，－ＯＲ↑［２６］，其中Ｒ↑［２６］选自：氢，Ｃ↓［１－７］－烷基，未取代的苯基和被一至三个基团取代的苯基，所述的基团选自：Ｃ↓［１－７］－烷 基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基和卤素，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２７］，其中Ｒ↑［２７］是Ｃ↓［１－７］－烷基，　噻唑基，噻吩基，和氮杂环...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔弗雷德宾格里，安得烈亚斯克里斯特，汉斯皮特梅尔基，赖纳赫根马丁，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]