本发明专利技术公开了一种生物素中间体１，３－二苄基－４，５－顺－双羟甲基－２－咪唑啉酮的合成方法。现有方法中，还原剂ＬｉＡｌＨ↓［４］价格昂贵，对溶剂体系的无水处理要求非常严格，极具危险性，在生产中不便采用；而ＺｎＣｌ↓［２］毒性很强，易在空气中吸收水分而潮解，对溶剂ＴＨＦ的要求相对较高。本发明专利技术采用１，３－二苄基－４，５－顺－双羧基－２－咪唑啉酮与低碳醇在Ｈ↓［２］ＳＯ↓［４］或ＳＯＣｌ↓［２］催化下生成双酸酯；采用低碳醇作溶剂，硼氢化钠ＮａＢＨ↓［４］或硼氢化钾ＫＢＨ↓［４］作还原剂，将所述的双酸酯还原成目标化合物１，３－二苄基－４，５－顺－双羟甲基－２－咪唑啉酮。本发明专利技术开辟了一条新的合成路径，反应条件要求低、生产成本低，便于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
,3-二苄基-4,5-顺-双羟甲基-2-咪唑啉酮的合成方法
本专利技术涉及生物素中间体的制备，具体地说是一种l， 3-二苄基-4， 5-顺-双羟甲基-2-咪唑啉酮的合成方法。
技术介绍
， 3-二苄基-4， 5-顺-双羟甲基-2-咪唑啉酮是合成生物素的一个重要中 间体。美国化学会志(Lavieile S ， Bory S ， Moreau B et al. J. Am. Chem. Soc.，978， 00(5): 558-563.)报道将l， 3-二节基-4, 5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮在BF3 Et20催化剂存在下与甲醇酯化成l， 3-二节基-4, 5-顺-双羟甲 基-2-咪唑啉酮，以LiAlH4为还原剂，两步最好收率计95%。陈芬儿(0rgani c Preparations and Procedures International (美国，国际有机物制备与 程序)，33(3)， P3-33， 200)和黄永明(中国，化学通报200(8)， P499 -500)在ZnCl2， KBH4和THF体系中，直接将l， 3-二节基-4， 5-顺-双羧基-2-咪 唑啉酮还原成l， 3-二苄基-4, 5-顺-双羟甲基-2-咪唑啉酮，收率分别为92%和 80%。上述方法中，LiAlH4价格昂贵，对溶剂体系的无水处理要求非常严格， 极具危险性，在生产中不便采用；而ZnCl2毒性很强，潮解性强，能在空气中 吸收水分而潮解，对溶剂THF的要求相对较高，且THF作为溶剂价格比较高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种 反应条件要求低、生产成本低的， 3-二,基-4， 5-顺-双羟甲基-2-咪唑啉酮的 合成方法。为此，本专利技术采用如下的技术方案，3-二苄基-4，5-顺-双羟甲基-2-咪 唑啉酮的合成方法，其特征在于， 3-二苄基-4， 5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮与 低碳醇在H2S04或SOCL催化下生成双酸酯;采用低碳醇作溶剂，硼氢化钠NaBH4 或硼氢化钾KBH4作还原剂，将所述的双酸酯还原成目标化合物，3-二苄基 -4， 5-顺-双羟甲基-2-咪唑啉酮。该方法的合成路线如下<formula>formula see original document page 0</formula>上述的方法，催化反应的温度控制在60-90°C，还原反应的温度控制在 0-80°C。上述的方法，目标化合物的后处理过程如下还原反应得到的溶液先用弱酸调节pH为4-5，过滤，滤饼用低碳醇洗涤，合并滤液，真空回收低碳醇 后用石油醚或正己烷重结晶，得目标化合物。上述的方法，低碳醇优选为甲醇或乙醇，所述的弱酸优选为冰乙酸或甲上述的方法，催化剂与原料的重量比优选为0. 0.3: ，还原剂与原料 的摩尔比优选为8 2: 。本专利技术先将， 3-二苄基-4， 5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮催化成双酸酯，再将 双酸酯还原成目标产物，开辟了一条新的合成路径，反应条件要求低、生产 成本低，便于工业化生产。下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步说明。具体实施方式实施例500mL三颈瓶中，在氮气保护下，投入， 3-二苄基-4， 5-顺-双羧基-2-咪 唑啉酮35.4g (O.lmol)，甲醇300mL， H2S045mL，控制温度在7(TC搅拌回流 0h，减压回收甲醇，加入乙酸丁酯50mL，水50 mL，搅拌使油状物溶解， 分层，油层继续依次用水50mL，饱和碳酸氢钠洗涤至水层pH为中性，最后 用饱和食盐水50 mL洗涤，分去水层，减压浓縮得,3-二苄基-4，5-顺-双甲 酸甲酯-2-咪唑啉酮36.3g，收率为95%， HPLC检测含量高达97.8X。实施例2500mL三颈瓶中，在氮气保护下，投入， 3-二苄基-4， 5-顺-双羧基-2-咪 唑啉酮35. 4g (0. mol)，乙醇300mL， S0Cl23mL，控制温度在85。C搅拌回 流6h，减压回收乙醇，加入乙酸乙酯50mL，水50 mL，搅拌使油状物溶解， 分层，油层继续依次用水50mL，饱和碳酸钠洗涤至水层pH为中性，最后用 饱和食盐水50 mL洗涤，分去水层，减压浓縮得，3-二苄基-4，5-顺-双甲酸 乙酯-2-咪唑啉酮38. lg，收率为93%， HPLC检测含量高达98. 5%。实施例3500mL圆底烧瓶加入400mL无水甲醇，实施例制备的， 3-二苄基-4, 5_ 顺-双甲酸乙酯-2-咪唑啉酮36. 3g，搅拌使之溶解，然后称取40. 3g硼氢化钾， 冰水浴控制内温不超过5'C将其缓慢加入到烧瓶中，在加硼氢化钾过程中，温 度保持低于(TC，待加完后，自然升至室温控制内温不超过35。C，搅拌5h， 然后升温在65'C回流还原5h，使还原反应完全，冷却，保持内温在5'C以下， 用冰乙酸调节pH为4-5,过滤，滤饼用甲醇00mL洗涤，合并滤液，真空回 收，用00ml石油醚重结晶，得， 3-二苄基-4， 5-顺-双羟甲基-2-咪唑啉酮粉状 体，26. 9g，测其熔点为28-30°C，收率87%, HPLC检测含量96X。实施例4500mL圆底烧瓶加入400mL无水乙醇，实施例2制备的， 3-二苄基-4， 5-顺-双甲酸甲酯-2-咪唑啉酮38. lg,搅拌溶解，后称取45g硼氢化钠，冰水浴 将其缓慢加入到烧瓶中，内温不得高于0°C，待加完后，室温搅拌5h，然后 升温80。C回流3h，使还原反应完全，冷却，在保持在5。C以下，用甲酸调节 pH为4-5，过滤，滤饼用乙醇00mL洗漆，合并滤液，真空回收，用00mL正 己垸重结晶，得，3-二苄基-4，5-顺-双羟甲基-2-咪唑啉酮粉状体，27.3g， 测其熔点为28-30°C，收率90% ， HPLC检测含量95X。以上所述，仅是本专利技术的较佳实施例而已，并非对本专利技术的技术方案作 任何形式上的限制。凡是依据本专利技术的技术实质对以上实施例所作的任何简 单修改、等同变化与修饰，均落入本专利技术的保护范围内。权利要求、，3-二苄基-4，5-顺-双羟甲基-2-咪唑啉酮的合成方法，其特征在于，3-二苄基-4，5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮与低碳醇在H2SO4或SOCl2催化下生成双酸酯；采用低碳醇作溶剂，NaBH4或KBH4作还原剂，将所述的双酸酯还原成目标化合物，3-二苄基-4，5-顺-双羟甲基-2-咪唑啉酮。2、 根据权利要求所述的方法，其特征在于催化反应的温度控制在 60-90°C ，还原反应的温度控制在0-80°C 。3、 根据权利要求或2所述的方法，其特征在于目标化合物的后处理过 程如下还原反应得到的溶液先用弱酸调节pH为4-5，过滤，滤饼用低碳醇 洗涤，合并滤液，真空回收低碳醇后用石油醚或正已垸重结晶，得目标化合 物。4、 根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的低碳醇为甲醇或乙醇， 所述的弱酸为冰乙酸或甲酸。5、 根据权利要求所述的方法，其特征在于催化剂与原料的重量比为0. 0. 3: 。6、 根据权利要求所述的方法，其特征在于还原剂与原料的摩尔比为8 2: 。全文摘要本专利技术公开了一种生物素中间体，3-二苄基-4，5-顺-双羟甲基-2-咪唑啉酮的合成方法。现有方法中，还原剂LiAlH<本文档来自技高网...
【技术保护点】
１，３－二苄基－４，５－顺－双羟甲基－２－咪唑啉酮的合成方法，其特征在于：１，３－二苄基－４，５－顺－双羧基－２－咪唑啉酮与低碳醇在Ｈ↓［２］ＳＯ↓［４］或ＳＯＣｌ↓［２］催化下生成双酸酯；采用低碳醇作溶剂，ＮａＢＨ↓［４］或ＫＢＨ↓［４］作还原剂，将所述的双酸酯还原成目标化合物１，３－二苄基－４，５－顺－双羟甲基－２－咪唑啉酮。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈建辉，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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