调节蛋白质运输的化合物和方法技术

本发明专利技术公开了用于调节蛋白质运输和治疗或预防以蛋白质运输受损为特征的病症的组合物和方法。本发明专利技术还公开了用于鉴定拯救蛋白质运输缺陷的化合物的方法和提高蛋白质产生的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及调节蛋白质运输和治疗或预防以蛋白质运输受损为特征的病症的4b合物和方法。
技术介绍
以蛋白质运输受损为特征的疾病很多，包括遗传病例如亨廷顿舞蹈病 (亨廷顿病)、泰-萨克斯病、家族性高胆固醇血症和嚢性纤维化。与这些疾 病相关的基因突变常导致蛋白质的错误折叠和/或保留在内质网中。因此，这 些蛋白质常过早降解。细胞(例如，在组织中)不能表达足够量的重要蛋白质例如酶，可导致 疾病状态，所述疾病状态在蛋白质运输疾病中的表现和严重度不同。例如， 嚢性纤维化影响整个机体，导致进行性残疾和早死。呼吸困难是最常见的症 状，并且是由频繁的肺部感染导致的，所述肺部感染用抗生素和其它药物治 疗。许多其它症状，包括鼻窦感染、发育不全、腹泻和不育，是嚢性纤维化 对身体其它部分的影响所导致的。嚢性纤维化，如同许多以蛋白质运输受损 为特征的其它疾病一样，若不治疗可为致死性疾病。专利技术简述本专利技术基于，至少部分基于鉴定拯救蛋白质运输缺陷的化合物。这些化 合物能够用于治疗多种以蛋白质运输受损为特征的病症。本专利技术也基于，至 少部分基于发现在蛋白质运输中有缺陷的细胞能够用于筛选拯救蛋白质运 输缺陷的化合物。64本文涉及治疗或预防以蛋白质运输受损为特征的疾病的方法，该方法包括向受试者给药式Ia的化合物或其药学可接受的衍生物。在式Ia中，RJ和Rk独立地选自氬、烷基、 烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；或RJ和Rk和与它 们同时相连的碳一起为-C(=0)-、 —CH(OR*)-、 —C(=S)-、 —CH(SR*)-、 -CH(NR*R*';M^-C(=NR*)-，其中11*和11*'独立地为氬、烷基、烯基、炔基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基，RS和Rt独立地选自氬、烷基、 卤素、拟鹵素、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；或 RS和Rt与它们之间的碳-碳双键一起形成4-6元环烯基、芳基、杂环基或杂本文也涉及式Ia的化合物或其药学可接受的衍生物，其中RJ和Rk独立 地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基； 或RJ和Rk和与它们同时相连的碳一起为-C(=0)-、 -CH(OR*)-、 —C(=S)-、 —CH(SR*)-、匿CH(NR承R^)-或—C(=NR*)-; Y为NRR"、 OR，、 SR，或CRR，，； 其中R"为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷 基，或R"与W和之间的原子一起为4-6元杂环基或杂芳基环；条件是当Rj 和Rk和与它们同时相连的碳一起为-C^O)-时，R"与R 和之间的原子一起 为4-6元杂环基或杂芳基环。在一些实施方案中，当RJ和Rk和与它们同时 相连的碳一起为-C(=0)-、 —CH(OR*)-、 —C(=S)-、 —CH(SR*)-、 -CH(NR*R*')-或-C一NR"-时，Y为NRR"或CRR"，且R"与R3和之间的原子一起为4-6 元杂环基或杂芳基环。在多个式Ia表示的化合物的实施方案中，RJ和Rk独 立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基， 或RJ和Rk—起为-CH(OR*)-、 —C(=S)-、 —CH(SR*)-、 -CH(NR承R"-或 -C(=NR*)-。在一些实施方案中，所述化合物为式Ia表示的化合物或其药学 可接受的衍生物，其中RJ和Rk独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基。本文也涉及包含该化合物和药学可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，所述化合物为式I表示的结构:(R。n' Y 或其药学可接受的衍生物。在式Ia和I中X为O、 S或NR，其中R为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、 芳基、杂芳基或芳烷基；在一些实施方案中，当式Ia中的RJ和Rk均为氢时， X为O;Y为NRR，或OH;其中R，为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、 芳基、杂芳基或芳烷基；在一些实施方案中，Y为NRR"、 OR，、 SR，或CRR"; 其中R"为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷 基，或R"与W和之间的原子一起为4-6元杂环基或杂芳基环，例如，在下 述化合物中，环A和B表示的杂芳基环Z为直接键或NR;W为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、 芳烯基、杂芳烷基或杂芳烯基；在一些实施方案中，当式Ia中RJ和Rk均为 氢时，W为环烷基；在一些实施方案中，当式Ia中RJ和Rk均为氪时，R1 为环烷基且Z为直接键；在一些实施方案中，当式Ia中RJ和Rk均为氢时， R/为环烷基，Z为直接4建，且X为O;n为0-4;R2选自下述(i)或(ii):(i)氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳镥、环烷基、杂环基、 C(A)R110、卣素、拟由素、OR111、 S(D)aR112、 NRU5RU6或NV"R"6RH7;或(ii)取代环上相邻原子的任两个112基团一起形成亚烷基、亚烯基、亚炔基或杂亚烷基；a为o、 s或nr125;R"G为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳镜、环烷基、杂环 基、C(A)R126、卣素、拟囟素、OR125、 SR125、 NR127R12SXSiR122R123R124;Rm为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳镥、环烷基、杂环 基、C(A)R129、 NR130R131或SiR122R123R124;D为O或NR125;a为0、 1或2;当a为l或2时，11112选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂 芳镜、环烷基、杂环基、卣素、拟囟素、or125、 sr12X2r133;当a为0时，11112选自氬、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳镜、 环烷基、杂环基、sr125和c(a)r129;R115、 11116和R"7各自独立地选自下述(a)和(b):(a) 氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳镥、环烷基、杂环基、 C(A)R129、 OR12、lNR132R133;或(b) R115、 11116和11117中的任两个一起形成亚烷基、亚烯基、亚炔基、 杂亚烷基，且另一个选自(a);R122、 R"和R^选自下述(i)或(ii):(i) R122、 11123和11'24各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂 芳基、杂芳镜、环烷基、杂环基、OR12、XNR132R133;或(ii) R122、 11123和11124中的任两个一起形成亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂 亚烷基；且另一个选自(i);11125为氬、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳镜、环烷基或杂环基；11126为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳错、环烷基、杂环 基、OR^或NR134111^其中11134和11135各自独立地为氬、烷基、烯基、炔 基、芳基、杂芳基、杂芳锱、环烷基、杂环基、or^或nrWr133，或r134 和11135—起形成亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基，其中11136为氢、烷基、 烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳镜、环烷基或杂环基；R"27和RU8选自下述(i)或(ii):(i) 11127和11128各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、 杂芳镜、环烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防以蛋白质运输受损为特征的疾病的方法，该方法包括向受试者给药式Ⅰａ的化合物：　＊＊＊　Ⅰａ　或其药学可接受的衍生物，其中：　Ｒ↑［ｊ］和Ｒ↑［ｋ］独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷 基；或Ｒ↑［ｊ］和Ｒ↑［ｋ］和与它们同时相连的碳一起为－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＯＲ↑［＊］）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－ＣＨ（ＳＲ↑［＊］）－、－ＣＨ（ＮＲ↑［＊］Ｒ↑［＊′］）－或－Ｃ（＝ＮＲ↑［＊］）－；　Ｒ↑［＊］和Ｒ↑［＊′］独立地 为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；　Ｒ↑［ｓ］和Ｒ↑［ｔ］独立地选自氢、烷基、卤素、拟卤素、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；或Ｒ↑［ｓ］和Ｒ↑［ｔ］，与它们之间的碳－碳双键一起形成４－６元 环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中Ｒ↑［ｓ］和Ｒ↑［ｔ］所形成的环任选被０－４个取代基Ｒ↑［２］取代；　Ｘ为Ｏ、Ｓ或ＮＲ，其中Ｒ为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；　Ｙ为ＮＲＲ”、ＯＲ’、ＳＲ’或ＣＲ Ｒ”；其中Ｒ”为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基，或Ｒ”与Ｒ↑［３］和之间的原子一起为４－６元杂环基或杂芳基环；　Ｚ为直接键或ＮＲ；　Ｒ↑［１］为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷 基、芳烯基、杂芳烷基或杂芳烯基；　ｎ为０－４；　Ｒ↑［２］选自下述（ｉ）或（ｉｉ）：　（ｉ）氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、Ｃ（Ａ）Ｒ↑［１１０］、卤素、拟卤素、ＯＲ↑［１１１］、Ｓ（Ｄ）↓［ａ ］Ｒ↑［１１２］、ＮＲ↑［１１５］Ｒ↑［１１６］或Ｎ↑［＋］Ｒ↑［１１５］Ｒ↑［１１６］Ｒ↑［１１７］；或　（ｉｉ）取代环上相邻原子的任两个Ｒ↑［２］基团一起形成亚烷基、亚烯基、亚炔基或杂亚烷基；　Ａ为Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［１２５］； 　Ｒ↑［１１０］为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、Ｃ（Ａ）Ｒ↑［１２６］、卤素、拟卤素、ＯＲ↑［１２５］、ＳＲ↑［１２５］、ＮＲ↑［１２７］Ｒ↑［１２８］和ＳｉＲ↑［１２２］Ｒ↑［１２３］Ｒ↑［１２４］；　 　Ｒ↑［１１１］为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳鎓、环烷基、杂环基、Ｃ（Ａ）Ｒ↑［１２９］、ＮＲ↑［１３０］Ｒ↑［１...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯汀布拉瓦，迈克尔德维特，
申请(专利权)人：弗尔德里克斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]