作为ERK抑制剂的吡咯烷衍生物制造技术

所公开的是式（１．０）的ＥＲＫ抑制剂；及其药学上可接受的盐和溶剂合物。Ｑ为哌啶或哌嗪环，其可具有桥基或稠合环。该哌啶环可具有一个双键在环中。所有其它取代基均如说明书定义。还公开的是使用式（１．０）化合物治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明作为ERK抑制剂的吡咯烷衍生物
技术介绍
涉及肿瘤生长、进展和转移的过程是通过在癌细胞中被活化的发出信号途径所介导的。ERK途径在调节哺乳动物细胞生长中发挥重要作用，其方式是转播来自配位体结合的细胞表面酪胺酸激酶受体(例如erbB家族、PDGF、FGF和VEGF受体酪胺酸激酶)的胞外信号。ERK途径的活化作用通过磷酰化事件的阶式反应，该事件以Ras的活化作用开始。Ras的活化作用会导致Raf的添补与活化，Raf是一种丝胺酸-苏胺酸激酶。活化的Raf接着使MEK1/2磷酰基化与活化，其接着使ERK1/2磷酰基化与活化。当被活化时，ERK1/2会使涉及众多细胞事件的数种下游靶标的磷酰基化，包括细胞骨骼改变与转录活化作用。ERK/MAPK途径对于细胞增生是最重要的一种，并且认为ERK/MAPK途径经常在许多肿瘤中被活化。Ras基因，其为ERK1/2的上游，在数种癌症中被突变，所述癌症包括结肠直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌和胰肿瘤。在许多人类肿瘤中，高Ras活性伴随着升高的ERK活性。此外，BRAF，Raf家族的一种丝胺酸-苏胺酸激酶，其突变伴随着增加的激酶活性。BRAF中的突变已被确认于黑色素瘤(60％)、甲状腺癌症(大于40％)和结肠直肠癌中。这些观察显示，对于治疗广谱的人类肿瘤的抗癌疗法而言，ERK1/2发出信号途径是一种吸引人的途径。 因此，本领域受欢迎的贡献是抑制ERK活性(即ERK1和ERK2活性)的小分子(即化合物)，该小分子可用于治疗广谱的癌症，例如黑色素瘤、胰癌、甲状腺癌症、结肠直肠癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。通过本专利技术提供了这种贡献。 专利
技术实现思路
专利技术概述 本专利技术提供了抑制ERK1活性和/或ERK2活性的化合物。 本专利技术化合物还抑制ERK1和ERK2的磷酰化作用。 因此，本专利技术提供了其为ERK抑制剂(即ERK1抑制剂和/或ERK2抑制剂)的化合物，该化合物为式1.0 或其药学上可接受的盐，其中 Y1、Y2和Y3各自独立地选自C、N和取代的碳； Q选自哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基(例如1，2，3，6-四氢吡啶基)、桥接的哌嗪基、桥接的哌啶基、桥接的四氢吡啶基、取代的哌啶基、取代的哌嗪基、取代的四氢吡啶基(例如取代的1，2，3，6-四氢-吡啶基)、桥接的取代的哌嗪基、桥接的取代的哌啶基和桥接的取代的四氢吡啶基； z为1至3(并且优选为1)；并且 R1、R2、R8、R35和R36如下文定义。 本专利技术提供了式1.0化合物(例如，如在实施方案编号1至90的任一项中所述的)，呈纯净或分离的形式。 本专利技术还提供了一种医药组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方案编号1至90的任一项中所述的)，和药学上可接受的载体。 本专利技术还提供了一种医药组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方案编号1至90的任一项中所述的)，与有效量的至少一种其它(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)医药活性成分(例如化学治疗剂)，和药学上可接受的载体。 本专利技术还提供了一种在需要治疗的患者中抑制ERK(即抑制ERK的活性)的方法，其包括对该患者施用有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方案编号1至90的任一项中所述的)。 本专利技术还提供了一种在需要治疗的患者中抑制ERK1(即抑制ERK1的活性)的方法，其包括对该患者施用有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方案编号1至90的任一项中所述的)。 本专利技术还提供了一种在需要治疗的患者中抑制ERK2(即抑制ERK2的活性)的方法，其包括对该患者施用有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方案编号1至90的任一项中所述的)。 本专利技术还提供了一种在需要治疗的患者中抑制ERK1和ERK2(即抑制ERK1和ERK2的活性)的方法，其包括对该患者施用有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方案编号1至90的任一项中所述的)。 本专利技术还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括对该患者施用有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方案编号1至90的任一项中所述的)。 本专利技术还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括对该患者施用有效量的医药组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方案编号1至90的任一项中所述的)。 本专利技术还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括对该患者施用有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方案编号1至90的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。 本专利技术还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括对该患者施用有效量的医药组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方案编号1至90的任一项中所述的)，并且联用有效量的至少一种(例如1、2或3，1或2，或1种)化学治疗剂。 本专利技术还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括对该患者施用有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方案编号1至90的任一项中所述的)，并且联用至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)信号转导抑制剂。 本专利技术还提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包括对该患者施用有效量的医药组合物，其包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方案编号1至90的任一项中所述的)，并且联用至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)信号转导抑制剂。 本专利技术还提供了一种在需要治疗的患者中治疗肺癌、胰癌、结肠癌(例如结肠直肠癌)、髓细胞性白血病(例如AML、CML和CMML)、甲状腺癌、脊髓发育不良综合症(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、头部和颈部癌症(例如头部和颈部的鳞状细胞癌)、卵巢癌、脑癌(例如神经胶质瘤，例如多形神经胶质瘤胚细胞瘤)、间叶起源的癌症(例如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、四癌瘤(tetracarcinomas)、神经胚细胞瘤(nuroblastomas)、肾脏癌、肝细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤或整形甲状腺癌的方法，该方法包括对该患者施用有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，并且通常为1种)式1.0化合物(例如，如在实施方案编号1至90的任一项中所述的)。 本专利技术还提供了一种在需要治疗的患者中治疗肺癌、胰癌、结肠癌(例如结肠直肠癌)、髓细胞性白血病(例如AML、CML和CMML)、甲状腺癌、脊髓发育不本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１．０化合物或其药学上可接受的盐：　＊＊＊　（１．０）　其中：　Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］和Ｙ↑［３］各自独立地选自：－ＣＨ＝、－Ｎ＝和－ＣＲ↑［９］＝；　ｚ为１至３；　Ｑ为选自以下的取代基：　＊＊＊　 　各Ｑ↑［１］表示独立地选自以下的环：环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中该取代的环被１至３个独立地选自以下的取代基取代：Ｒ↑［１０］部分基团；其条件是当Ｑ↑［１］为芳基、杂芳基、取 代的芳基或取代的杂芳基时，则在环接合处的碳原子未取代的；　Ｑ↑［２］表示选自以下的环：环烷基、取代的环烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基，其中该取代的环被１至３个独立地选自以下的取代基取代：Ｒ↑［１０］部分基团；　Ｚ↑［１］表示－（ Ｃ（Ｒ↑［２４］）↓［２］）↓［ｗ］－，其中各Ｒ↑［２４］独立地选自：Ｈ、烷基和Ｆ，并且其中ｗ为１、２或３，并且ｗ通常为１或２，并且ｗ经常为１，而且其中在一项实例中，各Ｒ↑［２４］为Ｈ，而在另一项实例中，ｗ为１，而在另一项实例中，各Ｒ↑［２４］为Ｈ并且ｗ为１，优选ｗ为１并且各Ｒ↑［２４］为Ｈ；　Ｚ↑［２］选自：－Ｎ（Ｒ↑［４４］）－、－Ｏ－和－Ｃ（Ｒ↑［４６］）↓［２］－；　ｍ为１至６；　ｎ为１至６；　ｐ为０至６；　ｔ为０、１或２；　Ｒ↑［ １］选自：　（１）－ＣＮ，　（２）－ＮＯ↓［２］，　（３）－ＯＲ↑［１０］，　（４）－ＳＲ↑［１０］，　（５）－Ｎ（Ｒ↑［１０］）↓［２］，　（６）Ｒ↑［１０］，　（７）卤基，　（８）－ＣＦ↓ ［３］；　（９）烯基；　（１０）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１０］）↓［２］，其中各Ｒ↑［１０］独立地选择，并且各Ｒ↑［１０］优选的独立地选自：（ａ）Ｈ、（ｂ）烷基、（ｃ）杂芳基、（ｄ）芳基和（ｅ）环烷基，其中例如各Ｒ↑［１０］选自：Ｈ 、甲基、丁基、异－丙基、吡啶基、苯基和环丙基，其中例如该－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１０］）↓［２］部分基团选自：－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ↓［３］）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ）（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ↓［４］Ｈ↓［９］）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ↓［３］Ｈ↓［５］）和－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ↓［５］Ｈ↓［４］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y邓，GW小席普，A库柏，杨南，T王，MA席迪昆，宋湖，R孙，J凯莉，R达尔，J戴桑，J王，Y董，VS麦迪逊，萧里，A霍兹，石南阳，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]