3-亚甲基-吲哚-2-酮衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及３－亚甲基－吲哚－２－酮衍生物及其制备方法。本发明专利技术以Ｎ－甲基－Ｎ－苯基－苯丙酰胺或Ｎ－芳基苯丙炔酰胺和邻苯二甲酰亚胺为底物，在钯催化剂，氧化剂的共同作用下以Ｐｄ↑［Ⅱ］／Ｐｄ↑［Ⅳ］催化为基础的Ｃ－Ｈ活化／炔烃钯化／交叉偶联等的串联反应合成，然后加入乙酸乙酯，用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥、浓缩、柱层析制得３－亚甲基－吲哚－２－酮衍生物。本发明专利技术的制备方法具有反应操作简便，反应步骤短，条件简单，时间短，成本低，得率高的优点，具有极大的推广应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
据世界卫生组织统计，目前全球每年约1100万人被诊断患有癌症，每年死于癌症的患者 约700万。据卫生部数据，我国2006年死于癌症人数约180万，现有癌症病人不少于200万， 每年新发病人数约有160万。因此，预防与治疗癌症已成为当前迫切而艰巨的任务。3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物是目前最有潜力的一类靶向治疗肿瘤药物，约80种衍生物正 在进行临床II期和III期研究，这些研究结果表明不同3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物对不同肿瘤 病毒蛋白质的抑制效果是不同的。例如，SU5416可以抑制(阻止)败血因子的转变和癌变前 肿瘤的生长(即可以用来治疗良性肿瘤)；Z24同样可以抑制(阻止)败血因子的转变和癌 变前肿瘤的生长，但是它们的作用机理是不同的(SU5416选择性作用血管内皮生长因子( VEGF)，而Z24选择性作用于人类基本的纤维原细胞因子(bFGF))。又例如SU4984和 SU5402都对蛋白质酪氨酸致活酶有抑制作用。因为蛋白质酪氨酸致活酶是控制细胞生长和区 分中传递信号的关键组成部分，在乳癌病人中可以探测到比正常人的蛋白质酪氨酸致活酶的 信号有放大情况，因此通过对蛋白质酪氨酸致活酶有抑制，可以达到治疗的目的。下面是几 种3-亚甲基吲哚-2-酮类化合物实例目前美国瑞辉公司开发的SUTENT/SU11248于2006年获得美国食品药物管制局(FDA)批 准上市。因此，研究制备抗肿瘤药物3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的新方法成为生物医药领域 的热点。从目前取得的结果来看，3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物合成的最后一步通过吲哚-2-酮衍生 物与醛发生羟醛縮合反应，然后在酸性条件下发生消除反应。虽然最后一步(通过羟醛縮合 反应然后在酸性条件下发生消除反应)的合成反应非常容易，但是产物的立体选择性决定于 反应原料，在一些高位阻且多取代基的3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物合成中立体选择性并不好。此外，反应原料吲哚-2-酮衍生物的合成非常困难，尤其是带不同取代基的吲哚-2-酮衍生 物合成，其合成不但操作条件苛刻，反应步骤复杂，而且总产率不是非常高，选择性不好， 从而反应成本高。此外，由于反应步骤长，后处理需要大量有机溶剂进行萃取和提纯等，从 而造成残余物，污染环境。3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物还可通过过渡金属催化串联反应得到。目前基本上有两条路 线 一条通过以交叉偶联反应为基础的串联反应，该方法以昂贵的邻碘苯胺或邻炔基苯异氰 酸脂为起始原料，限制了该方法的应用；另一条是通过以PdG/PdH催化的C-H活化反应为基础 的串联反应。从目前取得的结果来看，过渡金属催化合成3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物具有如 下优势(1)反应步骤短，反应速度快，产率高；(2)反应选择性尤其是立体选择性好， 并且容易控制；(3)催化剂用量少，催化效率高，因而反应成本低等。因此，过渡金属催 化合成3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物在工业化应用方面具有潜在的应用前景。本专利技术的目的在于提供新的系列具抗肿瘤活性的3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物及其制备方法。为了实现上述目的，本专利技术提供了一组3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物，其结构式如下所示其中，R可以为H， 4-C00Me， 4-N02， 4-Cl， 2-Cl， 2-Br， 4-Me0， 2-MeO等中的任意一种 ;W可以为Ac， Bn， Me， H等中的任意一种；R2可以为Ph， 4-MeC6H4， 2-C1C6H4， 4-CH3C0C6H4 ，Me， H等中的任意一种。上述3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的制备方法如下以化合物D为底物，在钯催化剂，氧 化剂的共同作用下以PdH/Pc^v催化为基础的C-H活化/炔烃钯化/交叉偶联等的串联反应合成 得到化合物A，其反应式如下
技术实现思路
Pd(OAc)/0]其中，R可以为H， 4-C00Me， 4-N02， 4-Cl， 2-Cl， 2-Br， 4-Me0， 2-MeO等中的任意一种 ;W可以为Ac， Bn， Me， H等中的任意一种；R2可以为Ph， 4-MeC6H4， 2-C1C6H4， 4-CH3C0C6H4 ，Me， H等中的任意一种；上述反应中的氧化剂可以是氯化铜，溴化铜，三氟甲磺酸铜，醋酸铜，醋酸铜/氧气， 氧气和二醋酸碘苯中的一种，溶剂可以是醋酸或乙腈，反应温度在6(TC-100 r范围内，反 应结束后加入乙酸乙酯，然后用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥、 浓縮、柱层析得到反应物。为了实现上述目的，本专利技术还提供了另一组3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物，其结构式如下 所示其中的R可以为H， 2-Cl， 4-Me等中的任意一种；W可以为Ph， 4-N02C6H4， 2-ClC6H4， 2-Br-4-FC6H3， 4-Br-C6H5Me， 2-IC6H4， 4-vinylC6H4， 2-CH3C0C6H4， t-Bu， 0必5(^2(^2等中的任意一种。上述3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的制备方法如下以化合物E和芳基羧酸为反应物，在钯 催化剂，氧化剂的共同作用下以钯金属催化的C-H活化/炔烃钯化/交叉偶联等的串联反应合 成得到，其反应式如下11 p，acVPI其中的R可以为H， 2-Cl， 4-Me等中的任意一种；W可以为Ph， 4-N02C6H4， 2-ClC6H4， 2-Br-4-FC6H3， 4-Br-C6H5Me， 2-IC6H4， 4-vinylC6H4， 2-CH3C0C6H4， t-Bu， 0必5(^2(^2等中的 任意一种；上述反应的氧化剂可以是氯化铜，溴化铜，三氟甲磺酸铜，醋酸铜，醋酸铜/氧气，氧 气和二醋酸碘苯中的一种，溶剂可以是醋酸或乙腈，反应温度在6(TC-10(TC范围内，反应结 束后加入乙酸乙酯，然后用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥、浓縮 、柱层析得到反应物。为了实现上述目的，本专利技术还进一步提供了另一组3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物，其结构 式如下所示其中的R可以为H， 2-CH3， 3-CH3， 4-CH3， 2-F， 2-Cl， 4-Cl， 2-Br， 4-MeOCO等中的任意 一种；W为Bn， H， Me中的任意一种;R2为Ph， 4-MeOC6H4， 2-MeOC6H4， 4-MeC0C6H4， H， Me等中的任意一种。上述3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的制备方法如下以化合物F和邻苯二甲酰亚胺为反应物 ，在Pd(0Ac)2, Phl(0Ac)2共同作用下对苯胺邻位氢进行C-H活化，与炔烃发生分子内反应， 同时发生分子间的胺钯化的串联反应，其反应式如下其中的其中的R可以为H， 2-CH3， 3-CH3， 4-CH3， 2-F， 2-Cl， 4-Cl， 2-Br， 4-MeOCO等中 的任意一种；W为Bn， H， Me中的任意一种；R2为Ph， 4-MeOC6H4， 2-MeOC6H4， 4-MeC0C6H4， H， Me等中的任意一种；上述反应的上述反应中的钯催化剂可以为醋酸钯，氯化钯，二乙腈氯化钯中的一种 ，氧化剂可以是醋酸铜，过硫酸钾，过硫酸氢钾和二醋酸碘苯的一种，溶剂可以是l， 2-二 氯乙烷，反应温度在6(TC-10(TC范围内，反应结束后加入乙酸乙酯，然后用食本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种３－亚甲基吲哚－２－酮衍生物，其特征在于其结构式如下所示：　＊＊＊　Ａ　其中，Ｒ可以为Ｈ，４－ＣＯＯＭｅ，４－ＮＯ２，４－Ｃｌ，２－Ｃｌ，２－Ｂｒ，４－ＭｅＯ，２－ＭｅＯ等中的任意一种；Ｒ１可以为Ａｃ，Ｂｎ，Ｍｅ，Ｈ等中的任意一种；Ｒ２可以为Ｐｈ，４－ＭｅＣ６Ｈ４，２－ＣｌＣ６Ｈ４，４－ＣＨ３ＣＯＣ６Ｈ４，Ｍｅ，Ｈ等中的任意一种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李金恒，唐石，汤日元，谢叶香，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]