公开了具有式（Ⅰ）的双环杂芳基化合物。可以将这些化合物制备成药物组合物，并且它们可以用于预防和治疗各种哺乳动物、包括人的病症，作为非限制性实例包括疼痛、炎症、创伤性损伤等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及能够调节P2X7受体活性的新颖的双环杂芳基类化合物 和包舍这类化合物的药物组合物。本专利技术还涉及使用本专利技术的化合物 和药物组合物预防和/或治疗原因上涉及哺乳动物异常P2X7活性的病 症、诸如与炎症相关的病症的方法，所述的病症包括(但不限于)类风 湿性关节炎，骨关节炎，帕金森病，眼色素层炎，哮喘，心血管病症， 包括心肌梗死，治疗和预防疼痛综合征(急性和慢性或神经性)，外伤 性脑损伤，急性脊髓损伤，神经变性障碍，炎性肠病和自身免疫性障 碍。
技术介绍
可以将ATP的细胞表面受体分成促代谢型(P2Y/P2U)和离子型 (P2X)类别。促代谢型属于G蛋白偶联受体超家族，其具有七个跨膜片 段。离子型成员(P2X广P2X6)配体门控型离子通道，目前认为是每个 亚单位具有两个跨膜结构域的多亚单位蛋白质(Buell等Europ. J, Neurosci. 8:2221 (1996))。 P2Z受体以三种主要方式区别于其它P2 受体(Buisman等Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:7988 (1988); Cockcroft等，Nature 279: 541 (1979); Steinberg等J. Biol. Chem. 262:3118 (1987))。首先，P2Z受体的活化不仅产生内向离子电流，而 且导致细胞透化。第二， 3'-0-(4-苯甲酰基)苯曱酰基ATP(BZATP)为 最有效的激动剂，而ATP自身具有的效能相当低。笫三，反应受到胞 外镁离子强烈抑制，将其解释是表明ATp4-是活性激动剂(DiVirgilio， Immunol. Today 16: 524 (1995))。已经从大鼠cDNA文库中分离了 P2X受体家族中的第7个成员，并 且当在人胚胎肾(HEK293)细胞中表达时，表现出上述三种特性 (Surprenant等Science 272: 735 (1996))。该受体(rP2X》由此相当于P2Z受体。rP2X7在结构上与P2X家族中的其它成员相关，但它具有更 长的胞质C-末端结构域(在相应的同源性区域内具有35-40%氨基酸同 一性，而与其它受体中的27-20个氨基酸相比，在rP2X7受体中的C-末端为239个氨基酸长度)。rP2X7受体作为可透过小阳离子的通道和 作为溶细胞孔起作用。就其它P2X受体而言，短暂应用ATP(l-2s)暂 时地开放了通道。反复或延长应用激动剂导致细胞透化，而降低胞外 镁浓度强化了这种作用。rP2X7独特的C-末端结构域为细胞透化和ATP 裂解作用所需的(Suprenant等Science 272: 735 (1996))。P2Z/rP2X7受体涉及在人T淋巴细胞促有丝分裂刺激中以及多核 巨细胞形成中借助细胞毒性T淋巴细胞的抗原呈递细胞的裂解 (Blanchard等Blood 85: 3173 (1995); Falzoni等J. Clin. Invest. 95:1207 (1995); Baricolrdi等Blood 87: 682 (1996))。在啮齿动物 与人之间存在一定的功能性差异(Hickman等Blood 84: 2452 (1994))。 目前已经克隆了人巨噬细胞P2X7受体(P2X7)并且测定了其功能特性 (Rassendren等J. Biol. Chem. 272: 5482 (1997)。当与大鼠P2X,受 体比较时，人P2X7受体中引起的阳离子选择性电流需要较高浓度的激 动剂，更可通过除去胞外镁离子而得到强化并且在除去激动剂时更快 地校正。嵌合分子的表达表明在大鼠与人P2X7受体之间的某些差异可 以通过交换受体蛋白各自的C-末端结构域而得到校正。据报导某些化合物作为P2X7拮抗剂起作用。例如，WO99/29660和 W099/29661中公开了某些金刚烷衍生物表现出在治疗类风湿性关节 炎和银屑病中具有治疗功效的P2X7拮抗剂活性。类似地，W099/29686 公开了某些杂环衍生物为P2X7受体拮抗剂并且可用作免疫抑制剂和治 疗类风湿性关节炎、津喘、脓毒性休克和动脉粥样硬化。最终， WO00/71529中公开了某些表现出免疫抑制活性的取代的苯基化合物。 将本文所述的所有参考文献完整地引入本文作为参考。因此，对治疗剂和相应的药物组合物和相关的治疗方法存在需求， 它们致力于在原因上与异常P2Xr活性相关的病症并且针对于执行和满足本专利技术所涉及的需求。专利技术概述公开了式I-XIIId的双环芳基衍生物及其药物组合物作为治疗哺 乳动物与P2X7受体不正常或异常活性相关的病症的治疗剂，包括炎症 介导的病症，诸如(但不限于)关节炎，心肌梗死；治疗和预防疼痛综 合征(急性和慢性)，外伤性脑损伤，急性脊髓损伤，神经变 性病症，炎性肠病和免疫功能障碍，诸如自身免疫性障碍。目前已经发现本专利技术的双环杂芳基化合物能够调节P2X7受体活 性。该发现产生了具有治疗价值的新化合物。还产生了具有本专利技术化 合物作为活性组分的药物组合物及其在治疗，预防或改善各种哺乳动 物病症中的应用，所述的病症诸如但不限于各种起源或病因的炎症， 例如类风湿性关节炎，心脏血管疾病，炎性肠病，急性、慢性炎症和 神经性疼痛，牙痛和头痛(诸如偏头痛，丛集性头痛和紧张性头痛)和 其它原因上涉及炎症或免疫功能障碍的病症。本专利技术的化合物还用于治疗炎性疼痛和相关的痛觉过敏和异常性 疼痛。它们还用于治疗神经性疼痛和相关的痛觉过敏和异常性疼痛(辨 如三叉神经痛或带状疱渗神经痛，糖尿病性神经病，灼痛，交感维持 性疼痛和传入神经阻滞综合征，诸如臂丛撕脱伤)。本专利技术的化合物还用作抗炎药用于治疗如下疾病关节炎、帕金森病，眼色素层炎，哮 喘，心肌梗死，外伤性脑损伤，脊髓损伤，神经变性病症，炎性肠病 和自身免疫性障碍，肾病症，肥胖，进食障碍，癌症，精神分裂症， 癫痫，睡眠障碍，认知，抑郁症，焦虑，血压，脂代谢紊乱和动脉粥 样硬化。本专利技术在一个方面中提供了能够调节体内P2X7受体活性的双环杂 芳基化合物。在另一个方面中，本专利技术的化合物能够拮抗(阻抑或抑 制)P2X7受体活性且由此治疗那些原因上涉及异常P2X7活性的有代表 ，性的病症。本专利技术的化合物可以表现出低毒性，良好的吸收性，良好的半衰 期，良好的溶解度，低蛋白质结合亲和力，低药物-药物相互作用，对 HERG通道低的抑制活性，低QT延长和良好的代谢稳定性。因此，本专利技术在第一个方面中公开了双环杂芳基化合物，它们能够调节体内P2X7受体活性，具有式(I):A为CR2aR2b或CO; B和Y独立地选自CR2a和CR2aR2b; W， F和Z独立地选自CR'和N，条件是W'和Z中的所有三个不同 时为N;1^为键，SO, S02或取代或未取代的d-Cs亚烷基； n为0， 1， 2， 3或4;R1选自取代或未取代的3-13个成员的环烷基，杂环烷基，芳基 和杂芳基环；R2a， R2b, r和R"各自独立地选自氢，卣素和取代或未取代的 d-C6烷基；或任意的R"和R"彼此连接成3-7个原子的环烷基或环杂 烷基环；R3选自氢，氢键供体基团，取代或未取代的环烷基，取代或未取 代的烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或 未取代本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下式的双环杂芳基化合物： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ａ为ＣＲ↑［２ａ］Ｒ↑［２ｂ］或ＣＯ；Ｂ和Ｙ独立地选自ＣＲ↑［２ａ］和ＣＲ↑［２ａ］Ｒ↑［２ｂ］； Ｗ，Ｗ′和Ｚ独立地选自ＣＲ↑［４］和Ｎ，条件是Ｗ，Ｗ′和Ｚ中的所有 三个不同时为Ｎ； Ｌ↑［１］为键，ＳＯ，ＳＯ↓［２］或取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］亚烷基； ｎ为０，１，２，３或４； Ｒ↑［１］选自取代或未取代的３－１３个成员的环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基环； Ｒ↑［２ａ ］，Ｒ↑［２ｂ］，Ｒ↑［２′］和Ｒ↑［２″］各自独立地选自氢，卤素和取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或任意的Ｒ↑［２′］和Ｒ↑［２″］彼此连接成３－７个原子的环烷基或环杂烷基环； Ｒ↑［３］选自氢，氢键供体基团，取代或未取代 的环烷基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的双环芳基和取代或未取代的双环杂芳基； Ｒ↑［４］独立地选自Ｈ，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，取代或未取代的酰氨基，取代 或未取代的烷氨基，取代或未取代的烷硫基，取代或未取代的烷氧基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷基芳基氨基，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，氨基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代或未取代的亚砜，取代或未取代的砜，取代或未取代的硫烷基，取代或未取代的氨基磺酰基，取代或未取代的芳基磺酰基，硫酸，硫酸酯，取代或未取代的二羟基磷酰基，取代或未取代的氨基二羟基磷酰基，叠氮基，羧基，取代或未取代的氨基甲酰基，氰基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环杂烷基，取代或未取代的二烷氨基，卤素，杂芳氧基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂烷基，羟基，硝基和硫代； 且虚线键为单键或双键； 或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物； 及其立体异构体，同位素变体和互变异构体。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MG凯利，J金凯德，Y方，Y曹，C考布，S高卢加里，
申请(专利权)人：雷诺维思公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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