本发明专利技术公开了（２Ｓ）－（４Ｅ）－Ｎ－甲基－５－［３－（５－异丙氧基吡啶）基］－４－戊烯－２－胺对羟基苯甲酸盐的多晶型形式，及其制备方法，包含所述多晶型的药物组合物，及其用途。所述多晶型可以给予易患或罹患病况和病症如中枢神经系统病症的患者，用来治疗和／或预防这种病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(2S)-(4E)-N-甲基-5--4-戊烯-2-胺对羟基苯甲酸盐的新的多晶型形式，以及包含所述多晶型形式的药 物组合物。本专利技术还涉及使用新的多晶型形式治疗多种病况和病症的 方法，特别是涉及与中枢神经系统和自主神经系统功能障碍相关的病 况和病症。
技术介绍
在药物组合物的配制中，对于药物物质而言重要的是处于可以方 便地进行处置和加工的形式下。不仅从获得商业上可行的制造过程方 面考虑，而且从随后制造包含该活性化合物的药物制剂的方面考虑， 这都是重要的。另外，在药物组合物的制造中，重要的是在对患者给药后提供药 物的可靠的、可再现的和恒定的血浆浓度特性。活性成分的化学稳定性、固态稳定性和"储存期限"也是非常重 要的因素。药物物质，和包含该药物物质的组合物，将优选能够有效 地储存达较长时段，在活性组分的物理化学特征(如其化学组成，密 度，吸湿性和溶解性)方面不具有重大变化。另外，同样重要的是能够提供尽可能是化学纯形式的药物。本领域技术人员可以理解，通常，如果药物可以容易地以稳定形 式如稳定的结晶形式被获得，则可在容易操作，容易制备适当的药物 组合物和获得更可靠的溶出特性方面提供优点。已知化合物(2S)-(4E)-N-甲基-5--4-戊烯-2-胺在治疗和/或预防中枢神经系统病症领域提供了优点。所述化合物、 其合成及其在药物治疗方法中的用途在例如Caldwell等人的PCT WO 99/65876中和在US申请11/270,018中描述，其内容在这里也以全文 并入本文参考。专利技术概述本专利技术涉及(2S)-(4E)-N-甲基-5--4-戊烯-2-胺对羟基苯甲酸盐的两种多晶型形式(下文称为多晶型A和B)，制 备所述多晶型形式的方法和包含所述多晶型形式的药物组合物。特别 是公开了 (2S)-(4E)-N-甲基-5--4-戊烯-2-胺的对 羟基苯甲酸盐的多晶型A和B。本专利技术还涉及治疗和/或预防各种病况或者病症的方法，特别是以 烟碱型胆碱能神经传递的功能障碍为特征的那些病症，包括牵涉神经 递质释放如多巴胺释放的神经调制的病症。本专利技术还涉及治疗和/或预 防病症例如中枢神经系统(CNS)病症的方法，所述病症以正常神经递质 释放改变为特征，并且还涉及治疗某些病况(例如缓解疼痛)。所述方法 涉及给予对象有效量的新的多晶型形式或包含该多晶型形式的药物组 合物。所述多晶型形式可以包含有效量的本文所述的任一种多晶型形式 或其混合物的药物组合物的形式被提供。引入了 (2S)-(4E)-N-甲基 -5--4-戊烯-2-胺对羟基苯甲酸盐的多晶型形式 的药物组合物，其当以有效量采用时，与对象的有关烟碱受体部位相互作用，因此作为治疗剂用于治疗和预防各种病况和病症，特别是以 正常的神经递质释放改变为特征的那些病症。该药物组合物就预防和治疗各种病况和病症方面被认为是安全的 和有效的。本专利技术的上述方面及其它方面在以下的专利技术详述和实施例中描述。专利技术详述(2S)-(4E)-N-甲基-5--4-戊烯-2-胺对羟基苯甲酸盐的两种多晶型形式、药物组合物、这些形式的制备方法和使用 这些形式治疗和/或预防的方法将在以下详细描述。根据本专利技术的另一方面，以实质上为结晶的形式提供本专利技术的盐。 尽管我们已经发现可以以多于80%的结晶的形式制备本专利技术的盐形式， 采用"实质上为结晶"包括超过20%，优选地超过30%，并更优选地超 过40% (例如超过50、 60、 70、 80或卯％之中任何)的结晶。根据本专利技术的另一方面还以部分结晶的形式提供本专利技术的盐形 式。采用"部分结晶"包括5%，或从5%到20%的结晶。结晶度(％) 可通过本领域技术人员使用X射线粉末衍射(XRPD)测定。也可使用其 它技术，如固态NMR， FT-IR，拉曼光谱测定法，差示扫描量热法(DSC) 和微量热法。本文使用的术语"稳定性"包括化学稳定性和固态稳定性。"化 学稳定性"意在包括有可能在正常的储藏条件下储存本专利技术的盐，该 盐为分离形式，或为该盐与可药用的载体、稀释剂或助剂混合的制剂 形式(如口服剂型，如片剂，胶囊等)，而无显著程度的化学降解或 分解。"固态稳定性"意在包括有可能在正常的储藏条件下储存本专利技术的盐，该盐为分离的固体形式，或为该盐与可药用的载体、稀释剂 或助剂混合的固体制剂形式(如口服固体剂型，如片剂，胶囊等)， 而无显著程度的固体转变(例如结晶，重结晶，固态相转变，水合， 脱水，溶剂合或脱溶剂作用)。"正常的储藏条件"的例子包括温度从-8(TC到5(TC (优选0-4(TC，更优选室温，如15匸到3(TC)，压 力从0.1到2巴(优选在大气压力下)，相对湿度为5到95% (优选 10到60%)，和/或暴露在460勒克司的UV/可见光下，持续延长时段 (即，大于或等于六个月)。在这种条件下，本专利技术的盐可被发现具 有低于15%，更优选低于10%，和特别是低于5%的化学降解/分解， 或固态转变，视情况而定。本领域技术人员可理解的是，上面关于温 度、压力和相对湿度的上限和下限表示正常的储藏条件的极端值，并 且这些极端值的某些组合(例如50'C的温度和0.1巴的压力)在正常 储存时不会被经历到。I. (2S)-(4E)-N-甲基-5--4-戊烯-2-胺本文中所述的化合物为(2S)-(4E)-N-甲基-5-_4-戊烯-2-胺对羟基苯甲酸盐的多晶型，其具有化学式制备多晶型形式的(2S)-(4E)-N-甲基-5--4-戊烯-2-胺对羟基苯甲酸盐的方式可以改变。用来制备(2S)-(4E)-N-甲基 _5__4_戊烯_2-胺的途径例如在Caldwell等人的 PCT WO 99/65876和在US申请11/270,018中描述，其相关部分在以下 概述。一个合成手段包括汇集合成，其中，侧链(2S)-N-甲基-N-(叔丁氧7羰基)-4-戊烯-2-胺与3-取代的5-卤代吡啶(5-溴-3-异丙氧基吡啶)在 Heck反应条件下偶联，然后除去叔丁氧羰基保护基。通常，使用在 W. C. Frank等，J. Org. Chem. 43:2947(1978)禾卩N. J. Malek等，J. Org. Chem. 47:5395(1982)中所述的过程类型，其牵涉钯催化的烯烃和芳族卣 化物的偶联。(2S)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺可如下合成(i) (2R)-4-戊烯-2-醇可根据A. Kalivretenos， J. K. Stille和L. S. Hegedus， J. Org. Chem. 56:2883(1991)中所述方法从(R)-(+)-氧化丙烯制备，然后 用对甲苯磺酰氯在吡啶中处理，得到对甲苯磺酸(2R)-4-戊烯-2-醇酯。(ii) 得到的甲苯磺酸酯可与20摩尔当量的甲胺(作为40%的水溶液)在 二甲基甲酰胺中加热，得到(2S)-N-甲基-4-戊烯-2-胺。(m)得到的胺可 以与二碳酸二叔丁酯在醚中反应，得到侧链，(2S)-N-甲基-N-(叔丁氧羰 基)-4-戊烯-2-胺。卤代吡啶(如5-溴-3-异丙氧基吡啶)可通过两种不同途径合成。在 一个制备途径中，3，5-二溴吡啶在14(TC下与2摩尔当量的异丙醇钾在 无水异丙醇中在铜粉(为3,5-二溴吡啶的5。/。w/w)存在下本文档来自技高网...
【技术保护点】
（２Ｓ）－（４Ｅ）－Ｎ－甲基－５－［３－（５－异丙氧基吡啶）基］－４－戊烯－２－胺对羟基苯甲酸盐的结晶多晶型Ａ，显示具有用２－θ°表示的在约７．６、１５．２和１９．７处的特征峰的Ｘ－射线粉末衍射图形。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：加里毛里斯杜尔，朱里奥A穆诺兹，
申请(专利权)人：塔加西普特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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