奥氮平盐酸盐新的多晶型制造技术

本发明专利技术涉及奥氮平盐酸盐新的多晶型，具体为２－甲基－４－（４－甲基哌嗪－１－基）－１０氢－噻吩并［２，３－ｂ］－［１，５］－苯并二氮杂盐酸盐的新晶型Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ，其制备方法和含有上述物质的药物组合物。所述新的多晶型用作精神病治疗的活性成分。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及奥氮平盐i^L新的多晶型，其制备方法，包含所述新多晶 盐酸盐的药物组^^S^斤ii^治疗^ft病方面的用途。更雞而言，本专利技术涉及2-甲基-4-(4-甲基p/艮溱-卜J0-10氬-噢# - --苯并二氮杂罩(奥氮平)盐紋新晶型，其制^^方法，包^i亥物质的药物组^^和所述多晶盐g在治疗, 病状况方面的用途。已知2-甲基-4-(4-甲基哌溱-1-基)-10氢-噢^^ -苯并二氮杂萆，也叫做奥氮平(INN)，是"^t广^I于治疗榭申病的药物。EPNo.454， 436第一次描述了以碱形iC4在的奥氮平。在其说明书中 M了大量包括盐^L内的可以用于成盐的iL^^和有M。然而， 给出了奥氮平碱的制备实施例，并絲it^化^IU如溶点)对奥氮平的 盐进行絲，^殳有给出^K盐的制备方法。所述专利说明书完全没有提 ;s^斤迷奥氮平碱的任何晶型。说明书中甚至^fe^有给出奥氮平碱晶型的暗示。欧洲专利No. 733， 635 ^HNH^了奥氮平碱的多晶型II。才娘该说 明书，如EP454, 436中所述制备的奥氮平4^1不稳定的，不适用于制备药 物制剂，因此不能够舰市场。才娥该文献，所述新的奥氮平彭晶型II型 足够稳定。如EP454, 436中所述制备的奥氮平>1^皮指定为多晶型1。背景狄欧洲专利No.733，634/iH14H呆护了与一摩尔曱醇、 一摩尔乙醇和一摩尔1 -丙醇生成的奥氮平碱结晶的改性。该文献涉及奥氮平的单甲醇结晶、单乙醇 结晶和单1 -丙醇结晶溶剂化物。这些结晶溶齐H緣相对于如EP454， 436中所 述制备的奥氮平^i^M兌，絲点在于通幼M曱醇、乙醇或1 -丙醇，可以制得 ^/1^高的产物，且提纯中只需进行一次重结晶，WO01/47933描述^H呆护了奥氮平的多晶型III， IV和V 。通过将奥氮平 碱溶于乙酸、甲酸或盐酸和水的混合物中，用氬氧^^或氢氧化钠中和所ii^ 溶液，分离析出的多晶型，来制名>这些晶型。#^其说明书所述，奥氮平的多 晶型III、 IV和V的优点在于在无溶剂介质中进行的^过程中可以得到仅含 可忽略量残余溶剂的无溶剂产物，欧洲专利No. 831， 098 ^HI^H呆护了奥氮平二水綠的晶体改性B， D和E。 才N^兌明书所述，在含水介质中制得的奥氮平二7K^是EPNo. 733， 635提供 的奥氮平多晶型II的中间体，其可以通过在40'C至70匸下真空干燥转化为奥 氮平多晶型II。该方法的优点在于，可以以有利于环境的方M过奥氮平二水合物中间体来制备被iM;;UL稳定晶型的无水多晶型n 。美国专利No. 5， 637， 584描述，护了与二氯曱烷形成的奥氮平的晶体改 性，才娥该文献所述，奥氮平可以以两种无水多晶型形式存在。其中之一，被 指定为1I型的多晶型是il^急态的，所以不适用于制备药物制剂，而被指定为I 型的多晶型是稳定的，适用于各方面的药物用途，才鹏该说明书，所述与二氯 甲烷形成的奥氮平溶剂4t^可用于制备奥氮平的无7K多晶型I。由上^献可以看出，^^然无水JUt、定的奥氮平的生产面临着严重的困 扰。奥氮平碱易于与7械溶剂形^^剂^^，因此由于需要考虑逸刑的残留量， 适用于药物用途的奥氮平晶体的制备是存在问题的。专利技术M本专利技术的目的在于提^"种奥氮平的新形式，其在制备满足制药工业需求 的药物组合物方面具有优良的性能。 本专利技术iiS'J了Jiil目的。本专利技术基于如下认识，即奥氮平盐酸盐可以制备"冲不同的、形态均匀 的晶型。其中多晶型I和II包含2摩尔当量的盐酸，多晶型III包含l摩尔当量的盐酸。分析研究表明，奥氮平踪水中的,fi^f氐于才鹏本专利技术制备的新多 晶型盐在水中的溶解性。制药工ib ti^急定的、形态均匀的高 活性成^1些成药所需的重* 件具有强烈的需求。从4支术角;1考虑，形态均匀的产物还有M的优点。它们 使得需要进行恒定过滤和干燥的产品制造过程成为可能。大M^莫地可以可重复 ^ii行形态均匀的产物生产。形态均匀的产物更进一步的优点在于它们可以不 需赠定糾而长鹏存。根据本专利技术所述的2-甲基-4-(4-甲基哌噪-1-基)-10氬-瘗吩并---苯并二氮杂萆的新盐酸盐满足了上述要求。专利技术详述才娥本专利技术的一个方面，提供了 一种通过表1和图1所示X射线粉末衍射 图谱进行表征的新晶型I 2-曱基-4-(4-甲基哌溱-l-基)-lO氩-瘗喻并---苯并二氮杂罩二盐驢，Cu^射线进4于测定表l衍射线的位置^目对强度(> 5%)峰 序号29 D (hkl) 绝对强虔 ' [cts相对强度 [%1110.388 . 5918101766.47212.287 .2072895 . 82312.597.030530319.80<table>table see original document page 7</column></row><table>新晶型I 2-曱基-4-(4-甲基艰溱-1-基)-10氢"#^ --苯 并二氮杂罩二盐酸盐的粉末衍射图傳是在如下条件下确定的设备PHILIPS-XPERT PW 3710粉末衍射 射线CuKa U : 1.54190 A) 单色43C:石墨 激发电压40 kV 阳极电i^: 30 mA方法标准参比物SRM 675云母粉(合成的氟^2r母)，序号981307测量;^连续的G)/2 扫描4.5-35. 00° 20步长0.02-0.04'样品表面平滑，宽0. 5毫束石英进^f ，室温下测量和储存。 #^本专利技术的另一方面，提供了一种制备晶型I 2-甲基-4-(4-甲基旅溱-l-J0-10氲-噢吻f --苯并二氮杂罩二盐缝的方法，其包括 a.将2-曱基-4-(4-曱基哌溱-1-基)-10氬-蓉^~ -〖1,5]-苯并的^^b中，将所iii^液与用气态氯化氩齡的^fel性非质子溶剂或弱极性非 质子溶剂或质子溶剂或它们的混合物的溶^A应，并分离析出的晶体多晶型， 或b，将多晶型II 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)-10氢-噻吩并---苯并二氮杂罩二盐酸盐或多晶型I和II的^^M子溶剂 中重结晶，或c.将晶型II 2-甲基-4-(4-曱基哌嗪-l-基)-10氢-噻吩并---苯并二氮杂罩二盐酸盐或多晶型I和II的^^MM^子溶剂 中于室温下进^W,分离所述晶体多晶型。^^I酮，tt丙酮或乙腈，酯，M乙酸乙酯或二^^, ^i^二曱基 甲,，或上iii^剂的〉'^^作为^^l性非质子溶剂。特别有利的溶剂是乙腈，丙酮或乙酸乙酯。使用醚，优选二乙醚，二螺烷，四氩吹喃，二异丙S^上述的混M作为 弱极性非质子溶剂。特别^i^fU四氩呔喃，^^I# f，絲甲醇，乙醇，丙醇或2-丙醇，特别她2-丙辦为质 子溶剂。方法变体a) M以如下方式进行将2-曱基-4-(4-曱基派溱-1-基)-10 氬-瘗^f" --苯并二氮杂罩^^^口热糾下溶于4^L性非质子 溶剂或弱极性非质子溶剂 子溶剂或它们的混^中，伏选使用回流冷凝器 ^^^^^沸腾。然后向所*液中力口^1气态氯化氢#^的^^性非质子8溶剂或弱极性非质子溶剂鍾子溶剂或它们的;^^的溶液，^卩M;^^， 然后分离^定的多晶型本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过使用ＣｕＫ↓［α］射线进行测定的表２和说明书附图２所示的Ｘ射线粉末衍射图谱进行表征的晶型Ⅱ　２－甲基－４－（４－甲基哌嗪－１－基）－１０氢－噻吩并［２，３－ｂ］［１，５］－苯并二氮杂＊二盐酸盐：　表２　衍射线的位置和相对强 度＞５％　＊＊＊　，其通过将晶型Ⅰ　２－甲基－４－（４－甲基哌嗪－１－基）－１０氢－噻吩并［２，３－ｂ］［１，５］－苯并二氮杂＊二盐酸盐在偶极性非质子或质子溶剂和水形成的混合物中进行重结晶来获得。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J派特，J鲍尔科奇，P科塔伊纳吉，G希米格，Z圣基拉尔伊，
申请(专利权)人：埃吉斯药物工厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]