磺化的氨基酸衍生物及含有它的金属蛋白酶抑制剂制造技术

Ｒ↑［５］－Ｒ↑［４］－Ｒ↑［３］－ＳＯ↓［２］＊ Ⅰ 有金属蛋白酶抑制活性的化合物，含有用式Ⅰ表示的化合物，其光学活性体，或它们制药上可容许的盐、或它们的水合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及磺化的氨基酸衍生物及含有它的金属蛋白酶抑制剂。
技术介绍
细胞外基质是由胶原、蛋白多糖等构成的，它具有支持组织功能同时有保持细胞的增生、分化、粘着等细胞功能的作用。对于细胞外基质分解，作为基质金属蛋白酶(MMP)的明胶酶、基质溶素(stromelysin)及胶原酶等起着重要的作用，这些酶在生理学的状况下，在成长及组织改良等上起着作用。因此，可认为这些酶，与伴随着组织破坏及纤维化的各种病症，即变形性关节病、风湿性关节炎、角膜溃疡、牙周病、肿瘤的转移或浸润或病毒感染症(例如HIV感染症)的发生有关。目前，其中任何一种酶是否都与上述病症有较大关系还不太清楚，但这些酶，与组织破坏相关联这一点上是一致的。作为氨基酸衍生物的金属蛋白酶抑制剂，例如有公开的氨基酸的羟肟酸衍生物(特开平6-256293)、氨基酸的羧酸衍生物或其羟肟酸衍生物(WO 95/35276)等。专利技术的公开只要可抑制上述MMP的活性，就可极大地改善或防止由其活性引起或有关的上述病症，因此希望能开发出MMP抑制剂。本专利技术者们鉴于上述情况，进行了潜心研究结果发现，某种新的磺胺类衍生物，显示了强的MMP抑制活性。即，本专利技术是涉及含有用式Ⅰ表示的化合物、其光学活性体、或它们制药上可容许的盐、或它们的水合物的金属蛋白酶抑制剂， 式中，R1是任意取代的低级烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、或者任意取代的杂芳烷基；R2是氢、任意取代的低级烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、或者任意取代的杂芳烷基；R3是单键、任意取代的亚芳基或任意取代的杂亚芳基；R4是单键、-(CH2)m-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-NH-、-N=N-、-N(RA)-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-、-O-、-S-、-SO2NH-、-SO2-NH-N=CH-或四唑二基；R5是任意取代的低级烷基、任意取代的C3～C8环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、或者任意取代的非芳性杂环基；RA是氢或低级烷基；Y是NHOH或OH；m是1或2；但是Y是NHOH时R2是氢。更详细地说是涉及以下的专利技术a)～b)、1)～16)、及A)～C)。a)涉及含有用式Ⅰ表示的化合物、其光学活性体、或它们制药上可容许的盐、或它们的水合物的金属蛋白酶抑制剂， 式中，R1是任意取代的低级烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、或者任意取代的杂芳烷基；R2是氢、任意取代的低级烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、或者任意取代的杂芳烷基；R3是单键、任意取代的亚芳基或任意取代的杂亚芳基；R4是单键、-(CH2)m-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-NH-、-N=N-、-N(RA)-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-、-O-、-S-、-SO2NH-、-SO2-NH-N=CH-或四唑二基；R5是任意取代的低级烷基、任意取代的C3～C8环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、或者任意取代的非芳性杂环基；RA是氢或低级烷基；Y是NHOH或OH；m是1或2；但是Y是NHOH时R2是氢、R3是任意取代的亚芳基或任意取代的杂亚芳基、R4是-CO-NH-或者-NH-CO-时，R5是任意取代的芳基或任意取代的杂芳基、R3是任意取代的亚芳基或任意取代的杂亚芳基、R4是四唑二基时，R5是任意取代的芳基或任意取代的杂芳基、R3是任意取代的亚芳基、R4是单键时，R5是低级烷基、用低级烷基或任意取代的芳基取代的芳基、或者用低级烷基或任意取代的芳基取代的杂芳基、R3及R4不同时是单键、R3是任意取代的亚芳基或任意取代的杂亚芳基时，R4不是-O-。b)上述的金属蛋白酶抑制剂是Ⅳ型胶原酶抑制剂。详细地说明本专利技术时，可以用下述通式表示。1)用式Ⅰ表示的化合物、其光学活性体、或它们制药上可容许的盐、或它们的水合物， 式中，R1是任意取代的低级烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、或者任意取代的杂芳烷基；R2是氢、任意取代的低级烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、或者任意取代的杂芳烷基；R3是单键、任意取代的亚芳基或任意取代的杂亚芳基；R4是单键、-(CH2)m-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-NH-、-N=N-、-N(RA)-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-、-O-、-S-、-SO2NH-、-SO2-NH-N=CH-或四唑二基；R5是任意取代的低级烷基、任意取代的C3～C8环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、或者任意取代的非芳性杂环基；RA是氢或低级烷基；Y是NHOH或OH；m是1或2；但是Y是NHOH时，R2是氢、R3是任意取代的亚芳基或任意取代的杂亚芳基、R4是-CO-NH-或者-NH-CO-时，R5是任意取代的芳基或任意取代的杂芳基(R3是亚苯基、R4是-CO-NH-时，R1不是甲基或苯基、R5不是2-氯苯基、4-氯苯基及2,4-二氯苯基)、R3是任意取代的亚芳基或任意取代的杂亚芳基、R4是四唑二基时，R5是低级烷基、任意取代的芳基、或者任意取代的杂芳基、R3是任意取代的亚芳基、R4是单键时，R5是低级烷基、用低级烷基或任意取代的芳基取代的芳基、或者用低级烷基或任意取代的芳基取代的杂芳基、R3及R4不同时是单键、R3是任意取代的亚芳基或任意取代的杂亚芳基时，R4不是-O-。2)用式Ⅱ表示的化合物、其光学活性体、或它们制药上可容许的盐、或它们的水合物， 式中，R6是-CH=CH-、-C≡C-、-N=N-、-NH-CO-NH-、-S-、-SO2NH-或-SO2-NH-N=CH-；R7是任意取代的芳基或任意取代的杂芳基、R8及R9分别独立地表示氢、低级烷氧基或硝基；R1、R2及Y与上述定义相同。3)用式Ⅲ表示的化合物、其光学活性体、或它们制药上可容许的盐、或它们的水合物， 式中，R10是-(CH2)m-、-CO-、-CO-NH-、-N(RA)-、-NH-CO-、或四唑二基；m是1或2；R1、R2、R7、R8、R9、RA及Y与上述定义相同。但是R10是-NH-CO-时，R1不是甲基或苯基、R7不是2-氯苯基、4-氯苯基及2,4-二氯苯基。4)用式Ⅳ表示的化合物、其光学活性体、或它们制药上可容许的盐、或它们的水合物， 式中，R11是单键、-CH=CH-、或-C≡C-；X是氧原子或硫原子；R1、R2、R7及Y与上述定义相同。5)用式Ⅰ′表示的化合物、其光学活性体、或它们制药上可容许的盐、或它们的水合物， 式中，R1′是苄基、(吲哚-3-基)甲基、(1-甲基吲哚-3-基)甲基、(5-甲基吲哚-3-基)甲基、(5-氟吲哚-3-基)甲基、(1-乙酰基吲哚-3-基)甲基、(1-甲基磺酰基吲哚-3-基)甲基、(1-烷氧羰基-3-基)甲基(例如乙氧羰基甲基)、或异丙基；R2′是氢、甲基、4-氨基丁基、或苄基；R3′是1,4-亚苯基；R4′是-O-；R5′是苯基或4-羟基苯基；Y与上述定义相同。6)用式Ⅰ″表示的化合物、其光学活性体、或它们制药上可容许的盐、或它们的水合物， 式中，R1″是4-噻唑基甲基、(吲哚-3-基)甲基、(5-甲氧基吲哚-3-基)甲基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
金属蛋白酶抑制剂，其中含有用式Ⅰ表示的化合物、其光学活性体、或它们制药上可容许的盐、或它们的水合物， Ｒ↑［５］－Ｒ↑［４］－Ｒ↑［３］－ＳＯ↓［２］－＊ＣＯＹ Ⅰ 式中，Ｒ↑［１］是任意取代的低级烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、或者任意取代的杂芳烷基；Ｒ↑［２］是氢、任意取代的低级烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基；Ｒ↑［３］是单键、任意取代的亚芳基、或任意取代的杂亚芳基；Ｒ↑［４］是单键、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ↑［Ａ］）－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ↓［２］ＮＨ－、－ＳＯ↓［２］－ＮＨ－Ｎ＝ＣＨ－或四唑二基；Ｒ↑［５］是任意取代的低级烷基、任意取代的Ｃ↓［３］～Ｃ↓［８］环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、或者任意取代的非芳性杂环基；Ｒ↑［Ａ］是氢或低级烷基；Ｙ是ＮＨＯＨ或ＯＨ；ｍ是１或２；但是Ｙ是ＮＨＯＨ时Ｒ↑［２］是氢。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：渡边文彦，续木博茂，大谷光昭，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]