前列腺素内过氧化物H合酶生物合成抑制剂制造技术

本发明专利技术描述了式Ⅰ的哒嗪酮化合物，其为环加氧酶（ＣＯＸ）抑制剂，特别是选择性的环加氧酶－２（ＣＯＸ－２）抑制剂。ＣＯＸ－２是与炎症有关的可诱导的同工型，与组成同工型，环加氧酶－１（ＣＯＸ－１）完全不同，后者是许多组织，包括胃肠道（ＧＩ）和肾中的一种重要的“管家”酶。这些用于ＣＯＸ－２的化合物选择性地将不需要的ＧＩ和肾的副作用减少至最低限度，而这些副作用是目前市售非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）常见的副作用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术包括用于治疗环加氧酶-2介导的疾病的新的哒嗪酮化合物。更具体地说，本专利技术涉及抑制前列腺素生物合成，尤其是诱导的前列腺素内过氧化物H合酶(PGHS-2，环加氧酶-2，COX-2)蛋白的方法。
技术介绍
前列腺素是极为有效的物质，它往往在纳摩尔至皮摩尔浓度范围内产生广泛的生物学效应。两种形式的前列腺素内过氧化物H合酶，即同工酶PGHS-1和PGHS-2(它们催化花生四烯酸的氧化而导致前列腺素的生物合成)的发现，重新引起了对解释这两种同工酶在生理学和病理学中的作用的研究。已表明这些同工酶具有不同的基因调节并代表截然不同的前列腺素生物合成途径。PGHS-1途径连续表达于绝大多数细胞类型中。它引起前列腺素的产生，而前列腺素调节血管内自身平衡的急性事件，并且还具有维持正常胃和肾功能的作用。PGHS-2途径涉及与炎症、有丝分裂和排卵现象有关的诱导机制。前列腺素抑制剂提供对疼痛、发热和炎症的治疗，因而，例如在类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗中是有用的治疗剂。非甾体抗炎药(NSAIDs)如布洛芬、萘普生和芬那酸抑制两种同工酶。组成酶PGHS-1引起胃肠道副作用，包括溃疡和出血，以及伴随长期治疗而来的肾疾患的发生。诱导的同工酶PGHS-2的抑制剂可提供抗炎活性而无PGHS-1抑制剂的副作用。过去，与给予NSAID有关的副作用问题远未能完全解决。肠溶衣片以及与米索前列醇，一种前列腺素衍生物，共同给药试图尽量减少对胃的副作用。提供为诱导的同工酶PGHS-2的选择性抑制剂的化合物将是有利的。本专利技术公开为PGHS-2的选择性抑制剂的新化合物。本专利技术概述本专利技术公开为环加氧酶-2(COX-2)的选择性抑制剂的哒嗪酮化合物。本专利技术化合物具有式I 或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中X选自O、S、-NR4、-NORa和-NNRbRc；R4选自链烯基、烷基、芳基、芳烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环烷基；Ra、Rb和Rc独立选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基和环烷基烷基；R选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基亚氨基烷氧基、烷基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、链炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基链炔基、芳基卤代烷基、芳基羟烷基、芳氧基、芳氧基卤代烷基、芳氧基羟烷基、芳基羰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、亚环烷基烷基、卤代链烯基、卤代烷氧基羟烷基、卤代烷基、卤代链炔基、杂环基、杂环烷氧基、杂环烷基、杂环基氧基、羟烷基、羟基亚氨基烷氧基、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nCH(OH)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、-(CH2)nCH(NORd)R5、-(CH2)nCH(NRdRe)R5、-R6R7、-(CH2)nC≡CR7、-(CH2)nm(CH2)pR7、-(CH2)n(CX’2)m(CH2)pR7和-(CH2)n(CHX’)m(CH2)pR7；R5选自氢、链烯基、烷基、链炔基、芳基、芳烷基、环烯基、环烷基、卤代链烯基、卤代烷基、卤代链炔基、杂环基和杂环烷基；R6选自亚链烯基、亚烷基、卤代亚链烯基和卤代亚烷基；R7选自氢、链烯基、烷基、链炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、卤代烷基、杂环基和杂环烷基；Rd和Re独立选自氢、链烯基、烷基、链炔基、芳基、芳烷基、环烯基、环烷基、卤代烷基、杂环基和杂环烷基；X’为卤素；m是0-5的整数；n是0-10的整数；和p是0-10的整数；及R1、R2和R3独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基亚氨基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷基、链炔基、烷基羰基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基烷基、芳基、芳基链烯基、芳烷基、芳基链炔基、羧基烷基羰基氧基烷氧基、氰基、环烯基、环烷基、亚环烷基烷基、卤代链烯基氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂环基、羟基烷氧基、羟基亚氨基烷氧基、羟基亚氨基烷基、巯基烷氧基、硝基、膦酸酯基(phosphonato)烷氧基、Y和W；前提是R1、R2或R3之一必须是W，其它的前提是R1、R2或R3只有一个是W；W选自 X1选自S(O)2、S(O)(NR10)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR11)和P(O)(NR12R13)；X2选自氢、链烯基、烷基、链炔基和卤素；R9选自链烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、链炔基、氨基、环烯基、环烷基、二烷基氨基、-NHNH2和-NCHN(R10)R11；R10、R11、R12和R13独立选自氢、烷基和环烷基，或R12和R13可与它们连接的氮原子结合在一起形成含有1或2个选自O、S和NR7的杂原子的3-6元环；Y选自-OR14、-SR14、-C(R16)(R17)R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-N(R16)C(O)R14、-NC(R16)R14和-N(R16)R14；R14选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基烷基、链炔基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、羟烷基和NR18R19；和R16、R17、R18和R19独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷基、环烯基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环烷基。本专利技术详述本说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献均全文通过引用结合到本文中。在不一致的情况下，以本公开(包括定义)为准。在一个实施方案中，本专利技术的化合物具有式1，其中R2为W；X1选自S(O)2、S(O)、Se(O)2和S(O)(NR10)；R9选自链烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、链炔基、氨基、环烯基、环烷基和二烷基氨基；及X、X2、R、R1、R3和R10如式I所定义。在另一个实施方案中，本专利技术的化合物具有式I，其中，R2为W；W为 X1选自S(O)2、S(O)、Se(O)2和S(O)(NR10)；R9选自链烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、链炔基、氨基、环烯基、环烷基和二烷基氨基；及X、X2、R、R1、R3和R10如式I所定义。在另一个实施方案中，本专利技术的化合物具有式I，其中，R2为W；W为 X2选自氢和卤素；R选自氢、链烯基、烷基、链炔基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基链炔基、杂环基、杂环烷基、芳烷基、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC≡CR7和-(CH2)nm(CH2)pR7；R1和R3独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷基、链炔基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、芳基、氰基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、卤素、硝基和Y；及X、X1、X’、R5、R7、R9、n、m、p和Y如式I所定义。在另一个实施方案中，本专利技术的化合物具有式I，其中，R2为W；W为 X2选自氢和卤素；R选自氢、链烯基、烷基、链炔基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基链炔基、杂环基、杂环烷基、芳烷基和-(CH2)nC(O)R5；R1和R3独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷基、链炔基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、芳基、氰基、环烯基、环本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ， 或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中 Ｘ选自Ｏ、Ｓ、－ＮＲ↑［４］、－ＮＯＲ↑［ａ］和－ＮＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］； Ｒ↑［４］选自链烯基、烷基、芳基、芳烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环烷基； Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］独立选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基和环烷基烷基； Ｒ选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基亚氨基烷氧基、烷基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、链炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基链炔基、芳基卤代烷基、芳基羟烷基、芳氧基、芳氧基卤代烷基、芳氧基羟烷基、芳基羰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、亚环烷基烷基、卤代链烯基、卤代烷氧基羟烷基、卤代烷基、卤代链炔基、杂环基、杂环烷氧基、杂环烷基、杂环基氧基、羟烷基、羟基亚氨基烷氧基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ（ＯＨ）Ｒ↑［５］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（ＮＯＲ↑［ｄ］）Ｒ↑［５］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ（ＮＯＲ↑［ｄ］）Ｒ↑［５］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ（ＮＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）Ｒ↑［５］、－Ｒ↑［６］Ｒ↑［７］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ≡ＣＲ↑［７］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］［ＣＨ（ＣＸ’↓［３］）］↓［ｍ］（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｒ↑［７］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］（ＣＸ’↓［２］）↓［ｍ］（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｒ↑［７］和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］（ＣＨＸ’）↓［ｍ］（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｒ↑［７］； Ｒ↑［５］选自氢、链烯基、烷基、链炔基、芳基、芳烷基、环烯基、环烷基、卤代链烯基、卤代烷基、卤代链炔基、杂环基和杂环烷基； Ｒ↑［６］选自亚链烯基、亚烷基、卤代亚链烯基和卤代亚烷基； Ｒ↑［７］选自氢、链烯基、烷基、链炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、卤代烷基、杂环基和杂环烷基； Ｒ↑［ｄ］和Ｒ↑［ｅ］独立选自氢、链烯基、烷基、链炔基、芳基、芳烷基、环烯基、环烷基、卤代烷基、杂环基和杂环烷基； Ｘ’为卤素； ｍ是０－５的整数； ｎ是０－１０的整数；和 ｐ是０－１０的整数；及 Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基亚氨基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷基、烷基羰基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、链炔基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：LA布拉克，A巴沙，T科拉萨，ME科尔特，H刘，CM麦卡蒂，MV帕特尔，JJ罗德，MJ科兰，AO斯图尔特，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]