治疗肥胖症的2-氧-4H-3,1-苯并嗪-4-酮制造技术

包括式（Ⅰ）的化合物或其盐、酯、酰胺或前体药物在抑制一种酶方面的应用，所述酶的优选作用模式是催化酯官能度的水解，例如，控制和抑制产品和工艺中不需要的酶。所述化合物还适用于医药，例如，用于治疗肥胖症和相关的病况。本发明专利技术还涉及式（Ⅰ）中的新型化合物，涉及制备它们的方法和包含它们的药物组合物。在式（Ⅰ）中，Ａ是６元芳环或杂芳环；而且Ｒ↑［１］是支化或非支化的烷基（任选间隔一个或多个氧原子），烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，还原芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，还原芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基或任何上述基的取代衍生物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,1－苯并噁嗪4－酮的制作方法
本专利技术提供了已知的和新型的化合物，它们在抑制一种酶中的应用，它们在药物、特别是用于预防和/或治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍中的应用。还提供了预防和/或治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍的方法和促进/帮助非医疗重量减轻的方法以及所述化合物在生产用于治疗上述指征的药物中的应用。就新型化合物来说，本专利技术还提供了它们的制备方法，包含它们的组合物和制备这样的组合物的方法。在过去的20年中，发达世界中的人口肥胖症呈日益增长的倾向。肥胖症发病率的增加部分是由于各种零售食物和西化食物形式的食品容易获得，这样的食物具有高饱和脂肪含量和低纤维含量，所以，这类食品能量密度大。发达世界人口生活方式也随着社会机械化程度的增大和手工劳动密集型工业的稳定减少而变成更为静坐式的。现在，在从卡路里浓密的食品摄取的能量和静坐的生活方式所需能量消耗的减少之间存在能量不平衡。某些摄取的过多能量就作为脂肪储存在脂肪组织中，它的积累在一段时间之后导致肥胖症，而且可能对其它疾病和障碍构成重大的影响因素。现在，医疗界认为肥胖症是一种代谢疾病。在美国，估计有25％的成年人被临床认为肥胖(身体质量指数＞30)。肥胖可成为使人虚弱的病况，它降低生活质量并增大相关疾病(例如糖尿病、心血管病和高血压)的危害。估计肥胖症的直接结果是$450亿美国保健费用或8％每年总的保健花费。已证明，单独采用长期重量控制的传统方法(例如饮食和锻炼)来控制肥胖症的扩散是无效的。人们现在比已往更感兴趣于开发安全、有效的治疗肥胖症的药物。治疗肥胖症的药理方法把焦点集中在开发增大能量消耗的药物或者减少能量摄取的药物。一种减少能量摄取的方法是减小身体消化和吸收食品(尤其是脂肪)的能力。涉及脂肪的消化的关键酶是水解酶。最重要的脂肪降解酶是脂肪酶，主要(但不是唯一的)是胰脂肪酶，它是从胰腺被分泌入肠腔。一制抑脂菌素这种脂肪酶抑制剂构成了抗肥胖药物奥利司他的基础。奥利司他是发布的欧洲专利申请No.EP129748的主题，它涉及下式的化合物 其中，A是-(CH2)5-或 及其在抑制胰脂肪酶和治疗高脂血症和肥胖症中的应用。奥利司他的主要活性部分是β-内酯基，它与胰脂肪酶活性位点中的丝氨酸152的侧链羟基反应而形成酯。即使奥利司他提供治疗肥胖症的有效方法，但仍需要提供用于控制和治疗肥胖症和同肥胖相关的障碍以及促进或帮助非医疗重量减轻的备选药物和方法。本文提供了涉及脂肪降解的酶的抑制剂，并且证实在预防和/或治疗肥胖症、与肥胖相关的疾病和/或促进美容的重量减轻(cosmetic weight loss)方面有效。美国专利No.4,665,070(Syntex)描述了下式的一大类2-氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮 其中，a是0～4的整数；每个R′可选自宽范围的取代基；A是一个键或C1-8亚烷基；R是H(但当A是一个键时除外)，苯基，咪唑基或C3-6环烷基，它的每一个环都可任选被取代。据说R′基优选处于环的5位和/或7位。基A优选意义是具有1～4个碳原子的低级亚烷基。在最优选的化合物中，A是1，2-亚乙基。据说，所述化合物适用作丝氨酸蛋白酶抑制剂以及用于治疗已知涉及酶的生理病况和疾病，或者作为避孕药。所述说明书描述了涉及酶途径的各种病况和疾病，包括炎症、关节炎、肿瘤细胞转移、肺气肿、粘膜皮肤淋巴结综合征、成人呼吸窘迫综合征和胰腺炎。还启示所述化合物可能具有抗寄生物、抗凝血和/或抗病毒活性。类似的化合物还描述于美国专利No.4,745,116中。国际专利申请No.WO 89/07639(BP Chemicals Ltd)描述了水溶液中的洗涤剂组合物，它包含表面活性剂、能在水的存在下产生过氧化合物的母体化合物、抑泡剂、助洗剂和可能具有下式的助漂剂 其中，R尤其是烷氧基，R1、R2、R3和R4(它们可以相同或不同)选自H、卤原子、烷基、烯基、芳基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、-COOR5和羰基官能基。对于烷基和烷基部分中的碳原子数没有规定，但具体实例是低级烷基和烷氧基，例如R可以是乙氧基。东德专利No.DD 246996A1描述了制备下式的2-烷氧基-和2-芳氧基-3，1-苯并噁嗪-4-酮的方法 其中，R′n表示一个或多个H原子和/或其它取代基，例如烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、氰硫基、巯基、烷硫基、卤原子或硝基，R2表示烷基、芳烷基或芳基残基。据说，所述化合物适用作除草剂和杀真菌剂，还具有作为胰凝乳蛋白酶抑制剂的活性。R2的具体实例有乙基、苄基和苯基。我们现在发现了，一类特别的苯并噁嗪酮化合物具有作为脂肪酶抑制剂的活性。因此，一方面，本专利技术提供了一类包括式(I)的化合物 或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在制备用于治疗需要抑制一种酶(它的优选作用模式是催化酯官能度的水解)的病况的药物中的应用，其中，在式(I)中A是6元芳环或杂芳环；以及R1是支化或非支化的烷基(任选间隔一个或多个氧原子)，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，还原芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，还原芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基或任何上述基的取代衍生物，其中，取代基是一个或多个独立的卤原子，烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基，芳烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R4，-CO2R5，-SOR4，-SO2R4，-NR6R7，-OR6，-SR6，-C(O)CX1X2NR6R7，-C(O)N(OH)R6，-C(O)NR5R4，-NR6C(O)R4，-CR6(NH2)CO2R6，-NHCX1X2CO2R6，-N(OH)C(O)NR6R7，-N(OH)C(O)R4，-NHC(O)NR6R7，-C(O)NHNR6R7，-C(O)N(OR5)R6，或者脂质或类固醇(天然的或合成的)，但须R1中的任何杂原子取代基必须通过至少两个碳原子(优选饱和的)与环外氧原子隔离；而且其中R4是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳基，还原杂芳烷基，-OR6，-NHCX1X2CO2R6或-NR6R7；R5是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳基或还原杂芳烷基；以及R6和R7独立是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中，n是1～12，优选2～10，其中，m是1～3，而且R5最优选是C2-C10烷基；以及X1和X2独立是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，还原杂芳基或还原杂芳烷基。在式(I)的化合物中，任何烷基、烯基和炔基和部分可能是直链(非支化的)或支链。直链烷基、烯基和炔基或部分可能含1～30个碳原子，例如1～25个碳原子，优选1～20个碳原子。支链烷基、烯基和炔基或部分可能含1～50个碳原子、优选1～30个碳原子。关于R1、R4、R5、R6、R7、X1和X2的优选意义同下文关于式(II)和(IIa)的定义。尤其是，R4、R5和R6的优选意义同下文关于R13的定义，而R7的优选意义则同下文关于R14的定义。在上下文中，“还原杂芳基”等含义中的“还原”表示完全或部分饱和的。芳基包括例如至多1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类包括式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在制备用于治疗需要抑制一种酶的病况的药物中的应用，所述酶的优选作用模式是催化酯官能度的水解，其中，在式（Ⅰ）中：Ａ是６元芳环或杂芳环；以及Ｒ ↑［１］是支化或非支化的烷基（任选间隔一个或多个氧原子），烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，还原芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，还原芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基或任何上述基的取代衍生物，其中，取代基是一个或多个独立的卤原子，烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基，芳烷氧基，氰基，硝基，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］，－ＳＯＲ↑［４］，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＯＲ↑［６］，－ＳＲ↑［６］，－Ｃ（Ｏ）ＣＸ↑［１］Ｘ↑［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ↑［６］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［４］，－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］，－ＣＲ↑［６］（ＮＨ↓［２］）ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］，－ＮＨＣＸ↑［１］Ｘ↑［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］，－Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］，－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ↑［５］）Ｒ↑［６］，或者脂质或类固醇（天然的或合成的），但须Ｒ↑［１］中的任何杂原子取代基必须通过至少两个碳原子（优选饱和的）与环外氧原子隔离；而且其中：Ｒ↑［４］是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳基，还原杂芳烷基，－ＯＲ↑［６］ ，－ＮＨＣＸ↑［１］Ｘ↑［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］或－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］；Ｒ↑［５］是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳基或还原杂芳烷基；以及Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独自是氢，烷基，烯 基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基或－（ＣＨ↓［２］）ｎ（ＯＲ↑［５］）ｍ，其中，ｎ是１～１２，优选２～１０，其中，ｍ是１～３，而且Ｒ↑［５］最优选是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷基；以及Ｘ↑［１］和Ｘ ↑［２］独自是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，还原杂芳基或还原杂芳烷基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：HF胡德森，R唐恩哈姆，TJ米歇尔，BJ卡尔，CR敦克，RMJ帕尔默，
申请(专利权)人：阿利茨默治疗学有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]