铁螯合剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供适于用作体内铁螯合剂的２－吡啶甲醛异烟酰腙（２－ｐｙｒｉｄｙｌｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ ｈｙｄｒａｚｏｎｅ，ＰＣＩＨ）类似物，它们的异构体或它们的盐，含有该类似物的药物组合物，以及该类似物在治疗铁超载（ｉｒｏｎ－ｏｖｅｒｌｏａｄ）疾病中的用途，该ＰＣＩＨ类似物通式如（１）所示，其中Ｒ↓［１］为芳基或杂环基，Ｒ↓［２］是Ｈ或ＯＨ。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及能螯合铁并且在定位(adress)或治疗铁超载(iron-overload)方面有用的化合物。为了理解Fe在细胞增殖中的作用和Fe螯合剂作为有效的抗肿瘤药的可能用途，描述这种金属离子如何在正常细胞和肿瘤细胞中被运输和代谢很重要。这在D.R.Richardson的题为“Potentialof Iron Chelators as Effective Anti-proliferativeAgents(铁螯合剂作为有效的抗增殖药的潜力)”的综述文章中得到了详细的描述，这篇文章于1997年出版于Can J.Physiol.Pharmacol.75 1164-80，该文献引入本文作参考。本文还参考D.R.Richardson在Leukaemia andLymphoma，1998，31 47-60中报道的“Analogues ofPyridoxal Isonicotinoyl Hydrazone(PIH)as PotentialIron Chelators for the Treatment of Neoplastia(吡哆醛异烟酰腙(PIH)类似物作为有效的铁螯合剂用于治疗肿瘤)”，该文献引入本文作参考，以下讨论大部分取自该文献。Fe在血浆中的运输通过结合两个原子Fe(III)的糖蛋白运铁蛋白(Tf)进行。运铁蛋白通过结合到细胞膜上的特异性Tf受体(TfR)上而将其携带的Fe给予细胞。一旦结合到TfR上，Tf-TfR复合物就被内化在胞吞小泡中，通过血管内(intravescular)pH降至5.5而将Fe从该蛋白释放。除了特异性受体介导的从Tf摄取Fe的过程之外，还报道了在大鼠肝细胞、人肝癌细胞和人黑素瘤细胞中符合非特异性吸附胞饮作用的另一过程。一旦Fe从Tf上释放，它便尚未被表征的特异性膜转运蛋白结合。最近，已经识别了此后一蛋白的可能选择物，即基因Nramp2的产物。该分子已被称为二价阳离子转运蛋白1(DCT1)，在从肠吸收Fe和Fe被运输通过内体膜中均可能涉及之。一旦Fe被运输通过该膜，其接着进入尚未良好表征的称为细胞内Fe库的区室。对该库的特性争议很大，其可能由柠檬酸、氨基酸和核苷酸的低MTFe复合物组成，或者Fe可能结合于高MT大分子。试验表明，该库由含有Fe的分子组成，其中Fe处于Fe(II)和Fe(III)氧化态。在一些细胞，如发育中的红细胞(erythroid)前体中，低MT重量Fe库仅代表细胞中Fe总量的很少一部分，而在其它细胞类型，如Chang细胞中，其可能代表存在的Fe总量的相当部分。该库中的铁可以用于掺入含Fe蛋白，如细胞色素和Fe-S蛋白，当过量时，Fe可以掺入Fe贮存蛋白铁蛋白中。许多研究已详细阐述了Fe在细胞增殖中所起的作用。例如，在没有Fe时，核苷酸还原酶不能产生脱氧核苷酸，这对细胞周期有深刻影响，导致G1/S停滞，这可能导致编程性细胞死亡。癌细胞表达非常高水平的运铁蛋白受体(TfR)，表明它们需要大量Fe。事实上，在体内，一些肿瘤细胞类型以与产生血红蛋白的细胞如网织红细胞相似的速率从Tf摄取Fe。所关心的是，在肿瘤细胞增殖期间，宿主可能抑制Fe，这在何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤中被发现，其中带有Fe的Tf的饱和度显著下降。后一现象被称为亚铁转变(hypoferremic shift)，其被认为是阻碍肿瘤细胞生长的生理学反应。TfR在Fe吸收和细胞增殖中的重要性通过以下事实得到证明，即阻断Tf结合到TfR上的单克隆抗体42/6也抑制肿瘤生长。肿瘤细胞对Fe螯合作用敏感的证据来自体外细胞培养实验，以及体内临床试验，其中用于治疗铁超载的螯合剂，去铁敏(DFO)和其它Fe螯合剂有效地抑制增殖。证明DFO的显著疗效的最有意义的报导之一来自在患有成神经细胞瘤(NB)的患者中进行的研究。在后一试验中，以8小时静脉输注给药的DFO导致9个患者中的7个在肿瘤细胞的骨浸润方面有大于50％的下降。而且，据报道在1个患者中肿瘤大小下降了48％。在最近的研究中，将DFO与细胞毒性药(环磷酰胺、表鬼臼毒吡喃葡糖苷、硫化三磷和卡铂)联合用于治疗III期和IV期NB患者。根据对57例患者的研究，24例有完全有效，5例非常好地部分有效，21例部分有效，3例略微有效，4例有疾病发展(progressive disease)。现已确定目前临床使用的药物DFO非常昂贵，口服无效，且需要长时间皮下输注(12-24小时/天，5-7天/周)以显著影响Fe代谢(Olivieri等，1997，Blood 89 739-61；Richardson等，1998，Am.J.Hematol.，58 299-305)。对口服有效且经济的Fe螯合剂的需求被deferiprone(也称为L1或1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮)不能成功地螯合Fe-超载患者中的Fe(Olivieri等，1998，New Eng.J.Med.337 417-23)的事实得到强调。事实上，用后一药物治疗患者导致肝纤维样变性和肝Fe水平的增加。一组重要的在体外和体内都表现出高的Fe螯合功效的螯合剂是在上面的Richardson等，1998中提到的那些吡哆醛异烟酰腙(PIH)类配体。如在上面的Richardson等，1989和Vitolo等，1990，Inorg.Chim.Acta 733 39-50中所报道，这些螯合剂对Fe(III)具有很高的亲合力和特异性，其亲合力和特异性类似于DFO，并且远优于乙二胺四乙酸(EDTA)。另外，如Richardson等，1989，J.Lab Clin.Med.131 306-15中所讨论，这些配体通过简单的一步席夫碱缩合反应合成，它们经济且口服有效。有趣的是，PIH能够从线粒体螯合Fe，线粒体是可能在神经变性疾病遗传性共济失调中成为负载Fe的部位(Babcock等，1997，Science 276 1709-12；Foury等，1997，FEBS Lett.411373-7；Rotig等，1997，Nature Genetics 12 215-7)。以前的研究已经表征了PIH类似物的生物学和化学性质，其中一些PIH类似物表现出在摩尔基础上比其母体化合物更高的活性。这些化合物衍生自三组芳醛，即吡哆醛、水杨醛和2-羟基-1-萘甲醛。通常，衍生自吡哆醛的螯合剂具有高螯合功效，但具有低抗增殖活性，而衍生自2-羟基-1-萘甲醛的螯合剂具有高Fe螯合功效和有效的抗增殖活性。因此，衍生自吡哆醛的芳酰腙被认为作为治疗Fe超载疾病的药物可能有用，而衍生自2-羟基-1-萘甲醛的螯合剂被认为对治疗癌症有更好的效果。应注意，许多其它Fe螯合剂也显示抗增殖活性，包括DFO。实际上，已报道了当DFO用于抗儿科肿瘤成神经细胞瘤时该药物的一些最效的作用。在Cory等，1995，Adv.Enzyme Regul.，35 55-68和Liu等，1995，Prog.Med.Chem.，32 1-35中，公开了衍生自2-吡啶甲醛和氨基硫脲的密切相关的一组螯合剂(例如3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲)，其被发现为至今鉴定的最有效的核苷酸还原酶抑制剂之一。然而，发现这些螯合剂，尽管具有高抗增殖性质，但仅具有中等螯合功效和中等亲脂性，这使这些螯本文档来自技高网...

【技术保护点】
适于用作体内铁螯合剂的２－吡啶甲醛异烟酰腙（ＰＣＩＨ）类似物，它们的异构体或它们的盐，该ＰＣＩＨ类似物具有分子式１：＊＊＊ 分子式１其中Ｒ↓［１］为除未取代的吡啶之外的芳基或杂环基，且Ｒ↓［２］是Ｈ或ＯＨ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：德斯理查森，保罗文森特伯恩哈特，埃丽卡米歇尔贝克尔，
申请(专利权)人：昆士兰大学，心脏研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]