氮杂吲哚类化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种组合物，其中含有通式（Ｉ）的生理活性化合物其中Ｒ＃＋［１］表示芳基或杂芳基；Ｒ＃＋［２］表示氢、酰基、氰基、卤素、低级链烯基或被选自下列的取代基取代的低级烷基：氰基、杂芳基、杂环烷基、－Ｚ＃＋［１］Ｒ＃＋［８］、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＹ＃＋［３］Ｙ＃＋［４］、－ＣＯ＃－［２］Ｒ＃＋［８］、－ＮＹ＃＋［３］Ｙ＃＋［４］、－Ｎ（Ｒ＃＋［６］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ＃＋［７］、－Ｎ（Ｒ＃＋［６］）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＹ＃＋［３］Ｙ＃＋［４］、－Ｎ（Ｒ＃＋［６］）－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ＃＋［７］、－Ｎ（Ｒ＃＋［６］）－ＳＯ＃－［２］－Ｒ＃＋［７］、－Ｎ（Ｒ＃＋［６］）－ＳＯ＃－［２］－ＮＹ＃＋［３］Ｙ＃＋［４］和一个或多个卤素原子；Ｒ＃＋［３］表示氢、芳基、氰基、卤素、杂芳基、低级烷基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ＃＋［５］或－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＹ＃＋［３］Ｙ；和Ｘ＃＋［１］表示Ｎ、ＣＨ、Ｃ－卤素、Ｃ－ＣＮ、Ｃ－Ｒ＃＋［７］、Ｃ－ＮＹ＃＋［３］Ｙ＃＋［４］、Ｃ－ＯＨ、Ｃ－Ｚ＃＋［２］Ｒ＃＋［７］、Ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ＃＋［５］、Ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＹ＃＋［３］Ｙ＃＋［４］、Ｃ－Ｎ（Ｒ＃＋［８］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ＃＋［７］、Ｃ－ＳＯ＃－［２］－ＮＹ＃＋［３］Ｙ＃＋［４］、Ｃ－Ｎ（Ｒ＃＋［８］）－ＳＯ＃－［２］－Ｒ＃＋［７］、Ｃ－链烯基、Ｃ－链炔基或Ｃ－ＮＯ＃－［２］和其前药及此类化合物及其前药的药学可接受盐和溶剂化物，以及式（Ｉ）范围内的新化合物。所述的化合物和组合物具有有价值的药学特性，特别是具有抑制蛋白激酶的能力。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代的氮杂吲哚类化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物，和它们在能够通过抑制蛋白激酶调控的疾病状况的治疗中的药学应用。蛋白激酶参与信号活动，其控制对细胞外介质和环境变化产生反应的细胞的活化、生长和分化。通常，这些激酶分为若干组；那些优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的激酶以及那些优先磷酸化酪氨酸残基的激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶包括，例如，蛋白激酶C同种型和一组细胞周期蛋白依赖性激酶如cdc2。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体，如表皮生长因子受体，和胞质非受体激酶，如p56tck、p59fYn、ZAP-70和csk激酶。不适当的高蛋白激酶活性牵涉许多异常细胞功能导致的疾病。这可能直接或间接地，例如通过激酶适当控制机制的失效而引起，这种失效与诸如酶的突变、过度表达或不适当活化有关；或通过细胞因子或者也参与激酶的信号上游或下游传导的生长因子超量-或减量生产而引起。在所有这些情况中，人们希望对激酶作用的选择性抑制可以产生有益效果。Syk是一种72-kDa的胞质蛋白酪氨酸激酶，它表达在多种造血细胞中，并且是使抗原受体与细胞反应偶联的若干级联中的必要元素。所以，Syk在肥大细胞中的高亲和性IgE受体、FcεR1的信号作用中和T与B淋巴细胞的受体抗原信号作用中起关键作用。肥大细胞、T细胞和B细胞中存在的信号转导途径具有共同的特征。受体的配体结合结构域缺少内在酪氨酸激酶活性。然而，它们参与转导亚基的信号作用，其含有基于激活基元的免疫受体酪氨酸(ITAMs)页。这些基元存在于FcεR1的β和γ亚基中、T细胞受体(TCR)的ξ-亚基中和B细胞受体(BCR)的IgGα和IgGβ亚基中。在抗原的结合和多聚化中，ITAM残基被Src家族的蛋白酪氨酸激酶磷酸化。Syk属于唯一一类具有两个串联Src同源性2(SH2)结构域和一个C末端催化结构域的酪氨酸激酶。这些SH2结构域以高亲和力结合ITAM，并且这种SH2-介导的SyK与活化受体的关联作用刺激Syk激酶活性并使Syk局部化在质膜。在Syk缺失小鼠中，肥大细胞脱粒受到抑制，它提示了这是开发肥大细胞稳定剂的重要目标。类似的研究现已证实Syk在BCR和TCR信号作用中起重要作用。Syk似乎还牵涉应答IL-5和GM-CSF的嗜酸性粒细胞存活。尽管Syk在肥大细胞、BCR和T细胞信号作用中具有关键作用，但人们对SyK通过何种机理传导下游效应器知之甚少。现已表明两种连接蛋白，BLNK(B细胞连接蛋白，SLP-65)和SLP-76分别是Syk在B细胞和肥大细胞中的底物，而且已经假定连接了(interface)Syk与下游效应器。此外，Syk似乎在CD40信号途径中发挥重要作用，后者在B细胞增殖中起关键作用。Syk进一步参与经低亲和性IgG受体(Fc(γ-RIIA)刺激的或胶原刺激的血小板的激活。粘着斑激酶(FAK)是一种参与整联蛋白介导的信号重大途径非受体酪氨酸激酶。FAK与整联蛋白共局部化在粘着斑位点，而且FAK的活化及其酪氨酸的磷酸化作用业已在多种细胞类型中表现出依赖于与其胞外配体结合的整联蛋白。FAK抑制剂可以适用于癌症的治疗中，多个研究的结果支持这样的假设。例如，FAK缺失细胞在应答趋化信号中难以迁移，而且FAK的C末端结构域的过度表达可以阻断细胞扩散以及趋化迁移(Sieg等，J.Cell Science，1999，112，2677-2691页；RichardsonA.和Parsons T.，Cell，1997，97，221-231页)；此外，用FAK反义低聚核苷酸处理的肿瘤细胞失去其附着作用并经受编程性细胞死亡(Xu等，Cell Growth Differ.1996，4，413-418页)。据报导FAK在前列腺、乳腺、甲状腺、结肠和肺癌中过度表达。FAK的表达水平直接与证明大多数攻击表型的肿瘤有关。通过从预先存在的脉管系统抽芽的血管发生或新血管的形成对胚胎发育和器官发生来说至关重要。在类风湿性关节炎、糖尿病型视网膜病和肿瘤发展过程中已经发现了异常增强的新血管化(Folkman，Nat.Med.，1995，1，27-31页)。血管发生是一个复杂的多阶段过程，其包括内皮细胞的激活、迁移、增殖和存活。在过去的20年内肿瘤血管发生领域中的大量研究已经鉴定出导致多种新的抗血管形成药物发现的治疗目标，包括激酶、蛋白酶和整联蛋白，所述抗血管形成药物包括KDR抑制剂，其中的一些目前业已处于临床评估中(Jekunen等，CancerTreatment Rev.1997，23，263-286页)。血管发生抑制剂可以应用于第一线，辅助且甚至预防恶性肿瘤的发生或再生。在酵母和果蝇中业已鉴定出数种参与染色体分离和纺锤体装配的蛋白。这些蛋白的破裂导致染色体错误分离和单极或破坏的纺锤体。在这些激酶中Ipl1和aurora激酶分别得自啤酒糖酵母(S.cerevisiae)和果蝇属，其需要中心体分离和染色体分离。酵母Ipl1的一种人体同源物最近已经被克隆，并且通过不同的实验测定特性。这种激酶被称作Aurora2，STK15或BTAK，属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族。Bischoff等证明，Aurora2是致癌性的并且在人体结肠直肠癌症扩增(EMBO J，1998，17，3052-3065页)。它还例举了其它癌症，包括上皮肿瘤，如乳腺癌。我们现在发现一组新的取代的氮杂吲哚类化合物，其具备有价值的药理学特性，特别是抑制蛋白激酶的能力，更加特别地，其具有选择性抑制Syk激酶的性能。所以，在一方面，本专利技术涉及含有通式(I)的化合物和其相应的N-氧化物、和其前药、和其酸生物等排物和这些化合物及其N-氧化物和其前药、其酸生物等排物的药学可接受盐和溶剂化物(如水合物)以及一种或多种药学可接受载体或赋形剂的药物组合物 其中R1表示芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自酰基、亚烷基二氧基、链烯基、链烯基氧基、链炔基、芳基、氰基、卤素、羟基、杂芳基、杂环烷基、硝基、R4，-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR5、-NY1Y2、-N(R6)-C(＝O)-R7、-N(R6)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R6)-C(＝O)-OR7、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4、-SO2-NY1Y2和-Z2R4的基团取代；R2表示氢、酰基、氰基、卤素、低级链烯基或任选地被选自下列的取代基取代的低级烷基氰基、杂芳基、杂环烷基、-Z1R8、-C(＝O)-NY3Y4、-CO2R8、-NY3Y4、-N(R6)-C(＝O)-R7、-N(R6)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R6)-C(＝O)-OR7、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4和一个或多个卤素原子；R3表示氢、芳基、氰基、卤素、杂芳基、低级烷基、-C(＝O)-OR5或-C(＝O)-NY3Y；R4表示烷基、环烷基或环烷基烷基，其各自任选地被选自下列的取代基取代芳基、环烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环烷基、-CHO(或其5-、6-或7-员环状缩醛衍生物)、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR5、-NY1Y2、-N(R6)-C(＝O)-R7、-N(R6)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R6)-SO2-R7、-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，含有有效选择性激酶抑制量的通式（Ⅰ）的化合物和其相应的Ｎ－氧化物、和其前药、和其酸生物等排物和这些化合物及其Ｎ－氧化物和其前药、其酸生物等排物的药学可接受盐和溶剂化物（如水合物）以及一种或多种药学可接受载体或赋形剂，＊＊ ＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］表示芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自酰基、亚烷基二氧基、链烯基、链烯基氧基、链炔基、芳基、氰基、卤素、羟基、杂芳基、杂环烷基、硝基、Ｒ↑［４］、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＹ↑［１］Ｙ↑［２］、－Ｃ（＝Ｏ）－ ＯＲ↑［５］、－ＮＹ↑［１］Ｙ↑［２］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［７］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＹ↑［３］Ｙ↑［４］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ↑［７］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［７］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－ＳＯ↓［２］－ＮＹ↑［３］Ｙ↑［４］、－ＳＯ↓［２］－ＮＹ↑［１］Ｙ↑［２］和－Ｚ↑［２］Ｒ↑［４］的基团取代；Ｒ↑［２］表示氢、酰基、氰基、卤素、低级链烯基或任选地被选自下列的取代基取代的低级烷基：氰基、杂芳基、杂环烷基、 －Ｚ↑［１］Ｒ↑［８］、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＹ↑［３］Ｙ↑［４］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］、－ＮＹ↑［３］Ｙ↑［４］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［７］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＹ↑［３］Ｙ↑［４］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ↑［７］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［７］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－ＳＯ↓［２］－ＮＹ↑［３］Ｙ↑［４］和一个或多个卤素原子；Ｒ↑［３］表示氢、芳基、氰基、卤素、杂芳基、低级烷基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ↑［５］或－Ｃ（＝Ｏ ）－ＮＹ↑［３］Ｙ；Ｒ↑［４］表示烷基、环烷基或环烷基烷基，其各自任选地被选自下列的取代基取代：芳基、环烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环烷基、－ＣＨＯ（或其５－、６－或７－员环状缩醛衍生物）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＹ↑［１］Ｙ↑［２］、－Ｃ（＝ Ｏ）－ＯＲ↑［５］、－ＮＹ↑［１］Ｙ↑［２］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［７］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＹ↑［３］Ｙ↑［４］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［７］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－ＳＯ↓［２］－ＮＹ↑［３］Ｙ↑［４］、－ＯＲ↑［７］和一个或多个选自羟基和羧基的基团；Ｒ↑［５］表示氢、烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：PJ考克斯，TN玛吉德，JYQ莱，AD莫雷，S阿曼多拉，S德普雷斯，C爱德林，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]