2-酰基吲哚衍生物及它们作为抗肿瘤剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ｉ）的新的吲哚和杂吲哚衍生物，涉及它们的互变体、它们的立体异构体、它们的混合物和它们的盐，涉及它们的制备和通式（Ｉ）的吲哚衍生物作为药物的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式(I)的新的吲哚和杂吲哚衍生物， 涉及它们的互变体、它们的立体异构体、它们的混合物和它们的盐，涉及它们的制备和式I的吲哚衍生物作为抗肿瘤剂的用途。本专利技术的目的是提供用于治疗哺乳动物肿瘤的新的活性化合物。德国公开DE 2 501 468描述了1-烷基-2-吡啶基羰基-取代的吲哚化合物，它们的制备和它们用为溶栓剂(fibrinolytics或thrombolytics)的用途。没有说明或暗示抗肿瘤作用。在比利时专利BE 637355中，将作为Grignard反应的中间产物的2-苯甲酰基-取代的吲哚化合物转化为对应的1-氨基烷基-1-羟基衍生物(苯基吲哚基-链烷醇胺)。既没有描述也没有对本领域技术人员暗示该中间产物的生物学作用。德国公开DE 2 037 998描述了2-苯甲酰基-，2-乙酰基，2-丙酰基和2-对甲苯甲酰基吲哚的制备方法，2-酰基吲哚类描述为“较难接近”。上述的比利时专利637 355提到作为中间产物的2-酰基吲哚用于制备苯基吲哚基链烷醇胺镇静剂的用途。在没有给出进一步的细节的情况下，仅仅提到2-酰基吲哚用于制备染料、生物碱、植物激素和蛋白质的用途。即没有公开也没有暗示2-酰基吲哚作为药物的用途。在标题为“Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on theFive-membered Ring of Indoles(五元吲哚环上的C-氢亲核取代)”John A.Joule，Progress in Heterocyclic Chemistry(杂环化学进展)，86VK，7200.6-11，第45-65页，在第50页的公开中描述了羟基-2-吲哚基-(2-羟基甲基)-苯基甲烷的制备，在第54页描述了2-苯甲酰基吲哚的制备，在第55页描述了2-环丙基羰基吲哚的制备。没有公开也没有暗示所述化合物的药用。David St.C.Black等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1989，425-426页的公开描述了2-(对氯苯基羰基-)-3-甲基-4，6-二甲氧基吲哚的制备及其作为含吲哚的大环合成中的中间产物的用途。1972年5月2日授权的Meier E.Freed等人的美国专利3,660,430描述3-苯基-取代的2-苯甲酰基吲哚化合物，它们的制备及它们作为CNS镇静剂的用途。1974年9月24日授权的Charles D.Jones的美国专利3,838,167描述2-酰基吲哚化合物的制备方法。对在3位未被取代的2-苯甲酰基吲哚所举出的唯一的实例是2-(3-溴苯甲酰基)-7-三氟甲基吲哚。关于作为CNS镇静剂的用途，可参考上述美国专利3,660,430。Michael D.Varney等人，J.Med.Chem.1994，37，2274-2284页的公开描述了2-苯甲酰基-(间位H，三氟甲基或甲基)和2-环己基羰基吲哚化合物作为HIV蛋白酶抑制剂制备中的中间产物。没有公开也没有暗示该中间产物的生物学作用。Gordon W.Gribble等人，J.Org.Chem.1992，57，5891-5899的公开描述了2-(2-羧基)-苯甲酰基和在5位被氢或甲氧基取代的2-(5-羧基吡啶-4-基吲哚衍生物，它们分别作为苯并咔唑和6H-吡啶并咔唑合成中的中间产物。这些中间产物的生物学作用没有被公开也没有被暗示。S.Cenini，Journal of Molecular Ca talysis AChemical 111(1996)37-41的公开描述了吲哚环未被取代的2-苯甲酰基吲哚的钯或钌催化合成，其中，苯环在3、4或5位被氢、卤素、甲基或甲氧基取代。没有公开制得的2-酰基吲哚的生物学作用。David St.C.Black和L.C.H.Wong，J.C.S.Comm.1980，第200页的公开描述了2-酰基吲哚的合成，该2-酰基吲哚在吲哚位置4至7被氯、甲基或甲氧基取代。没有公开也没有暗示所制备的2-酰基吲哚的生物学作用。David St.C.Black等人，Tetrahedron Letters，32卷，12期，第1587-1590页，1991的公开描述了3-甲基-4，7-二甲氧基-2-苯甲酰基吲哚与碘甲烷的反应形成对应的甲醇化合物。没有公开也没有暗示原料的生物学作用。Tetsuji Kametani等人，Yakugaku-zasshi，91(9)1033-1036(1971)的公开描述了由β-(苯甲酰基)-4，5-亚甲基二氧基-2-硝基-苯乙烯制备化合物2-苯甲酰基-5，6-亚甲基二氧基-吲哚的方法。Charles D.Jones和Tulio Suarez，J.Org.Chem.，37卷，23期，1972，第3622-3623页的公开描述了2-酰基吲哚的制备方法。没有公开也没有暗示所制备的化合物的生物学作用。V.I.Gorgos等人，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii，第11期，第1490-1492页(UDC 547.756’757.07中的英文翻译；1179-1182页)的公开描述了一种在5-或7-位被溴或甲氧基取代的2-苯甲酰基-吲哚的制备方法。没有公开所制备的化合物的生物学作用。苏联专利696016也是如此，它指明上述公开的作者为专利技术者。令人惊奇的是，已发现式I的化合物、它们的立体异构体、它们的互变体、它们的混合物及其药学上可接受的盐可以用于制备治疗哺乳动物肿瘤病的药物， 其中R1为氢，(C1-C6)-烷基羰基，优选乙酰基，(C1-C6)-烷基，单(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，双(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，其中，两个(C1-C6)-烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S成员，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；R2为氢原子，卤素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，被一个或多个卤原子取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基，被一个多个卤原子取代的(C1-C6)-烷氧基，优选三氟甲氧基，(C2-C6)-链烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亚硫酰基，(C1-C4)-烷基磺酰基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，单(C1-C6)-烷基氨基，二-N，N-(C1-C6)-烷基氨基，其中，两个(C1-C6)-烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基或羟基；A，B，C和D彼此独立地为氮原子(在这种情况下，R3，R4，R5和R6代表氮原子上的自由电子对)或为被基团R3-R6之一取代的碳原子；R3，R4，R5和R6在结合到氮本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一种式Ⅰ的化合物、它的立体异构体、它的互变体、它们的混合物及其药学上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物肿瘤病的药物的用途，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ１为氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基羰基，优选乙酰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－ 烷基，单（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基氨基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，双（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基氨基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，其中，两个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个ＮＨ，Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，Ｏ或Ｓ成员，（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基或（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基；Ｒ２为氢原 子，卤素，氰基，硝基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，被一个或多个卤原子取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，优选三氟甲基，被一个多个卤原子取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基，优选三氟甲氧基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－链烯基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－炔基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基羰氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基羰氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷硫基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基亚硫酰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基磺酰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，氨基，单（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基氨基，二－Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基氨基，其中，两个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基可以共同成环，所述环任选包含一个或多个ＮＨ，Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，Ｏ或Ｓ，（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基，（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳氧基，（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基羰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基羰基或羟基；Ａ，Ｂ，Ｃ和Ｄ彼此独 立地为氮原子（在这种情况下，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５和Ｒ６代表氮原子上的自由电子对）或为被基团Ｒ３－Ｒ６之一取代的碳原子；Ｒ３，Ｒ４，...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：T贝克斯，S巴斯纳，T克伦纳，S马赫布比，H彭格拉茨，M弗雷瑟，H赫弗斯基，J霍克梅尔，HH菲比格，A伯格，FD博默，
申请(专利权)人：巴克斯特保健股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]