香豆素类化合物和合成方法技术

本发明专利技术涉及手性４－取代香豆素类化合物、合成方法及其应用。该化合物具有如下结构式：其中Ｒ为苯基，或者Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］、Ｒ＃＋［３］、Ｒ＃＋［４］、Ｚ取代的香豆素或ＣＨＯ、ＯＣＨ＃－［３］、Ｘ、ＮＯ＃－［２］、Ｃ＃－［１－１０］的烃基、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ３取代的芳基或奈基或氮杂芳基；Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］、Ｒ＃＋［３］、Ｒ＃＋［４］为Ｈ、Ｃ＃－［１－１０］的烃基、Ｘ、ＮＯ＃－［２］、ＣＮ、ＯＣＨ＃－［３］、ＣＯＯＣＨ＃－［３］或ＯＲ＃＋［５］；Ｒ＃＋［２］和Ｒ＃＋［３］还可以是－ＯＣＨ＃－［２］Ｏ－（环二氧丙基）；Ｒ＃＋［５］为Ｈ，Ｃ＃－［１－１０］的烃基；Ｘ＝卤素。这类化合物具有明显的抗真菌作用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及香豆素类化合物、合成方法及其应用。该类化合物有明显的抗真菌作用，因而有可能被用于治疗甲沟炎，灰指甲等疾病。呋喃香豆素(furanocoumarin)在传统药物中已经用了很长时间，印度的神话书藉《Athara Veda》就描述了用Psoralea corylifolia树中提炼出来的膏状药治疗白斑病，古埃及人曾用Ammi majus来治白癫风。第一个呋喃香豆素和5-甲氧基补骨脂素(5-methoxypsoralen)18是1838年Kalbrunner(Scott，B.R.；Pathak，M.A.；Mohn，G.R.Mutat.Res.，1976，39，29.)从香柠檬油中分离得到的。香豆素类化合物具有广泛的生物活性，例如抗凝血(anticoagulant)，动物激素(estrogenic)，抗皮肤敏感活性(dermal photosensitizing activity)，抗菌(antimicrobial)，降温(hypothermal)，血管扩张(vasodilator)，软体动物杀灭剂(molluscacidal)，驱虫剂(anthelmintic)，.镇静剂和催眠药(sedative and hypnotic)，止痛剂和降温剂(analgesic and hypothermal activity)((a).Soine，T.O.J.Pharm.Sci.，1964，53，231.(b).Edelson，R.L.Sci.Am.，1988，August，68.(c).Dini，A.；Ramundo，E.；Satumino，P.；Stagno，d’Alcontres，I.Boll.Soc.Ital.Biol.Sper.，1992，Univ.Lodz.)。事实上，香豆素类化合物具有如此广泛的生物活性，以致有人称之为“药学上的多面手”(Pharmacological promiscuity)(Hoult，J.R.；Paya，M.Gen.Pharmacol.，1996，27，713.)。比较显著的生理学效果有黄曲霉毒素(aflatoxin)的急性肝毒性和致癌性(acute hepatotoxicity andcarcinogenicity)，双香豆醇(dicoumarol)的抗凝血性(Rocha，L.；Marston，A.；Kaplan，M.；Stoeckli-Evans，H.；Thull，U.；Testa，B.；Hostettmann，K.Phytochem.，1994，36，1381.)，新生霉素(novobiocin)和coumermycin A1的抗生素活性，一些线性呋喃香豆素在细胞上的光敏性已经引起了生物化学界的广泛兴趣，被用于协助交叉连接DNA片断。在中列出了一些化合物的结构和生理活性。Stud.Nat.Prod.Chem.，2000，33(Bioactive Natural Products(Part D))，350. Dicoumarol(抗凝血性)Herniarin(抗真菌性) Scopoletin(抗真菌性) Warfarin sodium salt(抗凝血剂) Ayapin(抗凝血剂) Columbianadim(诱导钙离子吸收) Afiatoxin B2(抗血清)由于香豆素类化合物在植物中存在的广泛性和其优良的生理活性，其中很多化合物都被用作为药物，因而引起了化学家，药学家和生物学家的强烈兴趣。本专利技术目的还提供一种上述香豆素类化合物的合成方法。本专利技术另一目的是提供一种香豆素类化合物的应用。本专利技术中所涉及的香豆素类化合物，结构新颖独特，经过活性测定表明它们中的一部分具有强效的抗真菌作用。有可能被用于治疗甲沟炎，灰指甲等疾病。本专利技术的香豆素类化合物具有如下结构式 其中R为苯基、或者R1、R2、R3、R4取代的香豆素、或H、CHO、OCH3、X、NO2、C1-10的烃基、CN、COOCH3取代的芳基或萘基或氮杂芳基；R1、R2、R3、R4为H、C1-10的烃基、X、NO2、CN、OCH3、COOCH3或OR5；R2和R3还可以是-OCH2O-(环二氧丙基)；R5为H，C1-10的烃基；X＝卤素。如以下化合物为例 本专利技术的化合物的合成方法可分类描述如下用分子式为R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯类化合物作为底物，用二价或零价的钯或镍化合物和膦配体作为催化剂，在有机溶剂中和Zn存在下，以60～100℃的温度下与卤代芳香烃或R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素类化合物或者另一个R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素磺酸酯类化合物反应0.5到20小时得到结构式为 的香豆素类化合物，其中R1、R2、R3、R4取代的香豆素磺酸酯类化合物与二价或零价的钯或镍化合物、膦配体、Zn和卤代芳香烃或R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素类化合物或者另一个R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素磺酸酯类化合物的摩尔比为1∶0.05～1∶0.05～1∶1～5∶1～10，其中R1、R2、R3、R4如上所述，卤素为碘，溴，氯，所述的芳香烃是H、CHO、OCH3、X、NO2、C1-10的烃基、CN、COOCH3取代的卤代芳基或卤代萘基或卤代氮杂芳基。换言之，在本专利技术的方法中，底物不仅可以与卤代芳香烃或R1、R2、R3、R4取代的卤代香豆素类化合物反应外，底物也可以进行自偶合反应。上述的反应中，所述的二价或零价的钯或镍化合物可以是二(三苯基膦)二氯化钯(PaCl2(PPh3)2)、二(三苯基膦)二氯化镍(NiCl2(PPh3)2)、四(三苯基膦)钯(Pa(PPh3)4)、四(三苯基膦)镍(Ni(PPh3)4)等，所述的膦配体可以是1，2-二(二苯基膦)乙烷、1，3-二(二苯基膦)丙烷、1，4-二(二苯基膦)丁烷、1，1`-二(二苯基膦)二茂铁或2，2`-二(二苯基膦)联萘(BINAP)、三苯瞵，其中X为卤素碘，溴，氯。所述的有机溶剂可以是苯、甲苯、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃。本专利技术的方法也可以由下述典型反应式表示 本专利技术的方法不仅简便，而且该类化合物有很好的抗真菌作用，可以用作治疗甲沟炎，灰指甲等疾病的药物。实施例14-(4，5，6-三甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(1)的合成 将底物4-香豆素甲烷磺酸酯(1～100mmol)，NiCl2(PPh3)2(0.2～20mmol)，PPh3(0.4～40 mmol)，活化的锌粉(3～300mmol)一起加入10～1000毫升(ml)的干燥反应瓶，加入4～400ml的无水甲苯，油浴升温到90℃，用自动注射器慢慢滴加溶于4～400ml的无水甲苯的3，4，5-三甲氧基2-碘苯甲醛(1～100mmol)，搅拌0.5～20小时，然后自然降温到室温，往反应瓶中加入4～400ml5％的稀盐酸和4～400ml二氯甲烷(CH2Cl2)，搅拌1小时，待体系变澄清后，用CH2Cl2萃取水相(3×10～1000ml)，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(aqNaHCO3)，饱和氯化钠水溶液(brine)洗有机相(10～1000ml)，收集有机相之后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析得产物4-(4，5，6-三甲氧基-2-苯甲醛)香豆素(1)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种４－取代香豆素类化合物，其具有如下结构式： ＊＊＊ 其中Ｒ为苯基、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］取代的香豆素、或者Ｈ、ＣＨＯ、ＯＣＨ↓［３］、Ｘ、ＮＯ↓［２］、Ｃ↓［１－１０］的烃基、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ↓［３］取代的芳基或萘基或氮杂芳基；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］为Ｈ、Ｃ↓［１－１０］的烃基、Ｘ、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＯＣＨ↓［３］、ＣＯＯＣＨ↓［３］或ＯＲ↑［５］；或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是－ＯＣＨ↓［２］Ｏ－；Ｒ↑［５］为Ｈ或Ｃ↓［１－１０］的烃基；Ｘ＝卤素。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：林国强，雷建光，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]