二环杂芳族化合物制造技术

根据通式Ｉ的二环杂芳族化合物或其药学上可接受的盐，其中Ｒ＃＋［１］是（３－８Ｃ）环烷基、（２－７Ｃ）杂环烷基、（６－１４Ｃ）芳基或（４－１３Ｃ）杂芳基；全都可选地被一个或多个取代基取代；Ｒ＃＋［２］是（１－４Ｃ）烷基、（２－４Ｃ）链烯基、（２－４Ｃ）炔基、（６－１４Ｃ）芳基或（４－１３Ｃ）杂芳基；Ｒ＃＋［３］是（１－８Ｃ）烷基、（３－８Ｃ）环烷基、（２－７Ｃ）杂环烷基、（６－１４Ｃ）芳基或（４－１３Ｃ）杂芳基；Ｙ是ＣＨ或Ｎ；Ｚ是ＮＨ＃－［２］或ＯＨ；Ａ是Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ＃＋［４］）、Ｏ或一条键；Ｂ是Ｎ（Ｈ）、Ｏ或一条键；Ｘ１－Ｘ２是Ｃ＝Ｃ、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ、ＮＨ－Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）－Ｏ、Ｏ－Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ、或Ｓ或Ｏ。本发明专利技术化合物可以用在控制生育的治疗中。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有糖蛋白激素激动或拮抗活性的化合物，具体地说为具有促黄体激素(LH)激动活性的化合物。本专利技术进而涉及二环杂芳族衍生物、含有它们的药物组合物以及这些化合物在医学疗法中的用途，具体地说为节育的用途。在各种机体功能中，包括代谢、温度调节和生殖过程，促性腺激素都发挥重要功能。垂体促性腺激素FSH例如在卵泡发育与成熟的刺激中扮演关键角色，而LH诱发排卵(Sharp，R.M.Clin.Endocrinol.33787-807；Dorrington and Armstrong，Recent Prog.Horm.Res.35301-342，1979)。目前，LH在临床上与FSH联合用于卵巢刺激，也就是体外受精(IVF)的卵巢过度刺激，还用于不孕不排卵妇女的排卵诱发(Insler，V.，Int.J.Fertility 3385-97，1988；Navotand Rosenwaks，J.Vitro Fert.Embryo Transfer 53-13，1988)，以及用于男性性腺机能减退和男性不育。促性腺激素作用于特定的生殖腺细胞类型，引发排卵和睾丸的分化与类固醇生成。这些垂体与胎盘激素的作用受特异性血浆膜受体的介导，后者是一大家族G-蛋白偶联受体的成员。它们由单一的多肽和七个跨膜结构域组成，能够与Gs蛋白发生相互作用，引起腺苷酸环化酶的激活。用于治疗目的的促性腺激素可以从人尿来源中分离，纯度低(Morse等，Amer.J.Reproduct.Immunol.and Microbiology 17143，1988)。作为替代选择，它们可以被制成重组促性腺激素。关于其他治疗性蛋白质，有必要将促性腺激素通过皮下或肌内方式给药。不过将有利的是用能够通过例如口服或透皮途径给药的小分子激活受体。本专利技术描述了这类小分子量激素类似物的制备，它们选择性地激活促性腺激素受体之一。这应当被视为本专利技术的主要优点之一。因而，本专利技术在于根据通式I的二环杂芳族衍生物或其药学上可接受的盐， 式I其中R1是(3-8C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基；优选地，R1是(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基；R2是(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基；R3是(1-8C)烷基、(3-8C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基；Y是CH或N；Z是NH2或OH；A是S、N(H)、N(R4)、O或一条键，R4可以选自与R2所述相同的基团；B是N(H)、O或一条键。R1中的环系可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自R5、NHR5、N(R4)R5、OR5和/或SR5，其中R5是(6-14C)芳基、(4-13C)杂芳基、(6-14C)芳基羰基、(2-7C)杂环烷基、(3-8C)环烷基、(6-14C)芳基磺酰基、(6-14C)芳基氨基羰基、(6-14C)芳氧基羰基、(6-14C)芳基氨基磺酰基、(6-14C)芳氧基磺酰基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(2-7C)杂环烷基羰基、(2-8C)链烯基磺酰基、(2-8C)链烯氧基羰基、或(1-8C)烷基、(1-8C)烷基羰基、(1-8C)烷基磺酰基、(1-8C)(二)烷基氨基羰基、(1-8C)烷氧基羰基、(1-8C)(二)烷基氨基磺酰基或(1-8C)烷氧基磺酰基，其中的烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自羟基、(1-8C)烷氧基、(2-7C)杂环烷基(1-8C)烷氧基、(3-8C)环烷基(1-8C)烷氧基、(6-14C)芳基(1-8C)烷氧基、(4-13)杂芳基(1-8C)烷氧基、(2-7C)杂环烷基、(3-8C)环烷基、(6-14C)芳基、(4-13C)杂芳基、(1-8C)烷氧基羰基、(6-14C)芳氧基羰基、(1-8C)烷基碳酰氧基、(6-14C)芳基碳酰氧基、(1-8C)烷基羰基、(6-14C)芳基羰基、胺、(1-8C)烷基氨基羰基、(6-14C)芳基氨基羰基、(1-8C)烷基碳酰氨基、(6-14C)芳基碳酰氨基、(6-14C)(二)芳基氨基、(二)氨基和/或(1-8C)(二)烷基氨基。优选地，R1中的取代基选自NHR5或OR5。R5在R1的任何取代基中优选地是(2-7C)杂环烷基羰基、(6-14C)芳基羰基、或(1-8C)烷基、(1-8C)烷基羰基或(1-8C)(二)烷基氨基羰基，其中的烷基可以可选地被(2-7C)杂环烷基、(4-13)杂芳基、(1-8C)烷氧基羰基、(1-8C)烷基氨基羰基、(1-8C)烷基碳酰氨基、(6-14C)芳基碳酰氨基、胺和/或(1-8C)(二)烷基氨基取代。在烷基上最优选的取代基是(2-7C)杂环烷基、(1-8C)(二)烷基氨基、胺和(1-8C)(二)烷基氨基羰基。在R1上最优选的是可选被上述取代基之一取代的苯基，优选地在间位取代。在根据本专利技术的化合物中，X1-X2是C＝C、C(O)-NH、NH-C(O)、C(O)-O、O-C(O)、C＝N或N＝C。如果R5是(1-8C)烷基磺酰基、(6-14C)芳基磺酰基、(1-8C)(二)烷基氨基羰基、(6-14C)芳基氨基羰基、(1-8C)烷氧基羰基、(6-14C)芳氧基羰基、(1-8C)(二)烷基氨基磺酰基、(6-14C)芳基氨基磺酰基、(1-8C)烷氧基磺酰基、(2-7C)杂环烷基羰基、(2-8C)链烯基磺酰基、(2-8C)链烯氧基羰基或(6-14C)芳氧基磺酰基，那么X1-X2还可以是S或O。根据本专利技术的优选化合物是根据通式I的化合物，其中B是N(H)或一条键和/或Z是NH2。在这些优选的化合物中，其中B是N(H)或一条键且Z是NH2的那些是尤其优选的。更优选的是除了上述B和Z的定义以外还优选地由下述R1所定义的化合物，即R1是(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自N(R4)R5、NHR5、R5、OR5和/或SR5，优选地被NHR5或OR5取代。在所有上述化合物中，Y所优选的是N，B所优选的是N(H)或一条键。如果B是一条键，那么R3优选地是(2-7C)杂环烷基。进而，在所有上述化合物中，X1-X2优选地是C＝C、C＝N或N＝C，最优选为C＝C。如果R5是(1-8C)烷基磺酰基、(6-14C)芳基磺酰基、(1-8C)(二)烷基氨基羰基、(6-14C)芳基氨基羰基、(1-8C)烷氧基羰基、(6-14C)芳氧基羰基、(1-8C)(二)烷基氨基磺酰基、(6-14C)芳基氨基磺酰基、(1-8C)烷氧基磺酰基、(2-7C)杂环烷基羰基、(2-8C)链烯基磺酰基、(2-8C)链烯氧基羰基或(6-14C)芳氧基磺酰基，那么除了上述基团以外，X1-X2所优选的还可以是S。最优选的是选自下组的化合物叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N，N-二乙氨基)-碳酰氧基)-苯基)-噻吩并嘧啶-6-酰胺、叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-(甲氧基碳酰氨基)-苯基)-噻吩并嘧啶-6-酰胺、叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-(烯丙氧基碳酰氨基)-苯基)-噻吩并嘧啶-6-酰胺、叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-(乙氧基碳酰氨基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据通式Ⅰ的二环杂芳族化合物或其药学上可接受的盐， ＊＊＊ 式Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］是（３－８Ｃ）环烷基、（２－７Ｃ）杂环烷基、（６－１４Ｃ）芳基或（４－１３Ｃ）杂芳基；全都可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自Ｒ↑［５］、ＮＨＲ↑［５］、Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｒ↑［５］、ＯＲ↑［５］和／或ＳＲ↑［５］； Ｒ↑［２］是（１－４Ｃ）烷基、（２－４Ｃ）链烯基、（２－４Ｃ）炔基、（６－１４Ｃ）芳基或（４－１３Ｃ）杂芳基； Ｒ↑［３］是（１－８Ｃ）烷基、（３－８Ｃ）环烷基、（２－７Ｃ）杂环烷基、（６－１４Ｃ）芳基或（４－１３Ｃ）杂芳基； Ｒ↑［４］可以选自与Ｒ↑［２］所述相同的基团； Ｒ↑［５］是（６－１４Ｃ）芳基、（４－１３Ｃ）杂芳基、（６－１４Ｃ）芳基羰基、（２－７Ｃ）杂环烷基、（２－７Ｃ）杂环烷基羰基、（２－８Ｃ）链烯基磺酰基、（２－８Ｃ）链烯氧基羰基、（３－８Ｃ）环烷基、（６－１４Ｃ）芳基磺酰基、（６－１４Ｃ）芳基氨基羰基、（６－１４Ｃ）芳氧基羰基、（６－１４Ｃ）芳基氨基磺酰基、（６－１４Ｃ）芳氧基磺酰基、（２－８Ｃ）链烯基、（２－８Ｃ）炔基、或（１－８Ｃ）烷基、（１－８Ｃ）烷基羰基、（１－８Ｃ）烷基磺酰基、（１－８Ｃ）（二）烷基氨基羰基、（１－８Ｃ）烷氧基羰基、（１－８Ｃ）（二）烷基氨基磺酰基或（１－８Ｃ）烷氧基磺酰基，其中的烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自羟基、（１－８Ｃ）烷氧基、（２－７Ｃ）杂环烷基（１－８Ｃ）烷氧基、（３－８Ｃ）环烷基（１－８Ｃ）烷氧基、（６－１４Ｃ）芳基（１－８Ｃ）烷氧基、（４－１３）杂芳基（１－８Ｃ）烷氧基、（２－７Ｃ）杂环烷基、（３－８Ｃ）环烷基、（６－１４Ｃ）芳基、（４－１３Ｃ）杂芳基、（１－８Ｃ）烷氧基羰基、（６－１４Ｃ）芳氧基羰基、（１－８Ｃ）烷基碳酰氧基、（６－１４Ｃ）芳基碳酰氧基、（１－８Ｃ）烷基羰基、（６－１４Ｃ）芳基羰基、胺、（１－８Ｃ）烷基氨基羰基、（６－１４Ｃ）芳基氨基羰基、（１－８Ｃ）烷基碳酰氨基、（６－１４Ｃ）芳基碳酰氨基、（６－１４Ｃ）（二）芳基氨基、（二）［（１－３Ｃ）烷氧基（１－３Ｃ）烷基］氨基和／或（１－８Ｃ）（二）烷基氨基； Ｙ是ＣＨ或Ｎ； Ｚ是ＮＨ↓［２］或ＯＨ； Ａ是Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ↑［４］）、Ｏ或一条键； Ｂ是Ｎ（Ｈ）、Ｏ或一条键； Ｘ１－Ｘ２是Ｃ＝Ｃ、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ、ＮＨ－Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）－Ｏ、Ｏ－Ｃ（...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CM蒂默斯，WFJ卡斯坦斯，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]