含有2-芳基-8-氧化二氢嘌呤衍生物作为活性成分的痴呆症治疗剂制造技术

用于治疗或预防痴呆症的药物，所述药物包含作为活性成分的下式（Ｉ）的２－芳基－８－氧代二氢嘌呤衍生物或其药学上可接受的酸加成盐。其中：Ｗ为Ｈ、Ｃ＃－［１－６］烷基、卤素、Ｃ＃－［１－６］烷氧基等；Ｘ为Ｈ、Ｃ＃－［１－６］烷基、式（Ｑ）的基团：－ＣＨ（Ｒ＃＋［３］）ＣＯＮ（Ｒ＃＋［１］）（Ｒ＃＋［２］）（其中Ｒ＃＋［１］为Ｃ＃－［１－６］烷基等；Ｒ＃＋［２］为苯基取代的Ｃ＃－［１－４］烷基等；Ｒ＃＋［３］为Ｈ等）等；Ｙ为Ｈ、Ｃ＃－［１－６］烷基、上式（Ｑ）的基团等；Ａ为取代的苯基等；条件是Ｘ和Ｙ中的一个为式（Ｑ）的基团，则另一个为选自上述Ｘ或Ｙ定义中的（Ｑ）以外的基团。上述化合物对学习障碍和／或记忆障碍表现出极其有效的改善效果，因而可用于治疗或预防阿兹海默氏型痴呆症、脑血管性痴呆症和老年性痴呆症等。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种包含2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物，更具体而言在嘌呤环的7-位或9-位处具有乙酰胺部分的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物的用于治疗痴呆症的药物。基于上述提出的与胆碱能系统相关的显著神经原机能减退是痴呆症中记忆障碍的成因的发现，人们开发了通过激活胆碱能系统来改进痴呆症症状的各种药物。另外，注意到谷氨酸能神经原和作为谷氨酸受体之一的N-甲基-D-天冬氨酸(以下简写为“NMDA”)受体的减少，人们也已开发出激活NMDA受体活性的药物。最近，人们也尝试开发用于末梢型苯并二氮杂(以下有时简写为“BZω3”)受体的激动剂作为改进痴呆症状的治疗剂。例如，已有报道作为BZω3受体激动剂的N，N-二正己基-2-(4-氟苯基)吲哚-3-乙酰胺(以下简写为“FGIN-1-27”)和一些种类的神经甾族化合物(如孕烯醇酮硫酸盐、别孕烷醇酮)在动物学习障碍模型(自动回避实验、放射状迷宫实验和水迷宫实验)中具有微弱的改善效果。迄今人们已报道了许多对BZω3受体功能的研究报告，因而已表明在大脑中BZω3受体通常存在于神经胶质细胞中的线粒体的外膜上，并且与将胆固醇摄取进线粒体的内膜有关，还影响各种神经甾族化合物如孕烯醇酮和随后的别孕烷醇酮及别四氢脱氧皮质酮的生物合成。也就是说，人们认为刺激BZω3受体能够促进大脑中各种神经甾族化合物的生物合成，并且这些神经甾族化合物结合在γ-氨基丁酸A(以下有时简写为“GABA-A”)受体-苯并二氮杂草受体-C1-离子管络合物上所存在的神经甾族化合物-识别部位(不同于苯并二氮杂受体的部位)，并影响C1-管的开启过程。由于BZω3受体激动剂通过神经甾族化合物的生物合成作用调节GABA-A受体的功能，因此人们提议BZω3受体激动剂可以用作抗焦虑药、抗抑郁剂、安眠药、镇癫痫剂等。例如，WO 99/28320公开了式(I)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物是选择性及高亲合性的BZω3受体激动剂，并可用作治疗例如与焦虑有关的病症和精神沮丧。除了上述之外，还有一些报告指出BZω3受体激动剂显示出抗焦虑作用，但除了上述的FGIN-1-27报告之外，很少报道所述激动剂在学习障碍方面显示出改善效果。本专利技术的公开BZω3受体激动剂具有与已知的抗痴呆药物不同的作用机理，因此如果能够从其中发现一种对痴呆症具有有效改善效果的化合物，则似乎可以提供一种具有不同于目前所用痴呆症药物性能的可用的抗痴呆药物。本专利技术人经广泛研究后在已知的BZω3受体激动剂中发现了对痴呆症具有有效改善效果的化合物，并发现式(I)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物及其药学上可接受的酸加成盐对由下述原因引起的动物的学习和/或记忆障碍显示出意想不到的有效改善效果，所述学习和/或记忆障碍系由NMDA受体的非竞争性拮抗剂MK-801环庚烷-5，10-亚胺马来酸盐]和乙酰胆碱受体的竞争性拮抗剂(-)-莨菪胺氢溴酸盐(以下简写为“scopolamine”)的全身给药所致。基于这些新发现，本专利技术得以完成。本专利技术的目的是提供一种用于治疗痴呆症的药物，所述药物包含2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物，对由谷氨酸能系统或胆碱能系统的机能减退所导致的学习和/或记忆障碍具有极其有效的改善效果，可用于治疗痴呆症(如认知障碍)，例如阿兹海默氏型痴呆症、脑血管性痴呆症和老年性痴呆症。通过以下的描述，本专利技术的本目的和其它目的及优点对本领域的技术人员来说将是显而易见的。本专利技术提供一种治疗或预防痴呆症的药物，所述药物包含下式(I)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其药学上可接受的酸加成盐(以下简写为“本专利技术的化合物”) 其中W为氢原子；C1-6烷基；卤素原子；C1-6烷氧基；氨基；一-或二-(C1-4烷基)氨基；任选具有1或2个下列取代基的苯基卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；X为氢原子；C1-6烷基；C3-8环烷基-C1-4烷基；被任选具有1或2个下列取代基的苯基所取代的C1-4烷基卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；C3-6链烯基；氨基甲酰基；二(C1-4烷基)氨基甲酰基；或下式的基团-CH(R3)CON(R1)(R2) 其中R1为C1-6烷基；C3-6链烯基；C3-8环烷基；C3-8环烷基-C1-4烷基；或羟基-C1-4烷基；R2为C1-6烷基；C3-8环烷基；任选具有1或2个下列取代基的苯基卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；被任选具有1或2个下列取代基的苯基所取代的C1-4烷基卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；或者任选被C1-3烷基或三氟甲基取代的、具有至少一个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5-或6-元单环杂芳基或由5-或6-元杂芳基组成的双环杂芳基；或者R1和R2可任选与相邻氮原子一起形成可分别被1或2个C1-6烷基任选取代的哌啶环、吡咯烷环、吗啉环或哌嗪环；R3为氢原子；C1-6烷基或羟基C1-4烷基；Y为氢原子；C1-6烷基；C3-8环烷基；C3-8环烷基-C1-4烷基；C3-6链烯基；被任选具有1或2个下列取代基的苯基所取代的C1-4烷基卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；或下式的基团-CH(R3)CON(R1)(R2) 其中R1、R2和R3如上定义；A为任选具有1或2个下列取代基的苯基卤素、C1-6烷基、C1- 6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基；或者任选被C1-3烷基或三氟甲基取代的、具有至少一个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5-或6-元单环杂芳基或由5-或6-元杂芳基组成的双环杂芳基；条件是上式(I)的X或Y为上式所示基团；并且当X为上式所示基团时，则Y为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C3-6链烯基、或被任选具有1或2个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基的取代基的苯基所取代的C1-4烷基；而当Y为式所示基团时，则X为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、被任选具有1或2个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基和硝基的取代基的苯基所取代的C1-4烷基、C3-6链烯基、氨基甲酰基或二(C1-4烷基)氨基甲酰基。更具体而言，本专利技术提供一种包含上式(I)的化合物作为活性成分的用于治疗或预防阿兹海默氏型痴呆症、脑血管性痴呆症和/或老年性痴呆症的药物。此外，作为改善机能障碍的一个实施方案，还提供了一种改进哺乳动物(包括人类)学习和/或记忆障碍的药物。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐指的是具有足以形成酸加成盐的碱度的式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐，例如无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或磷酸盐；以及有机酸盐如马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、酒石酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗或预防痴呆症的药物，所述药物包含下式（Ⅰ）的２－芳基－８－氧代二氢嘌呤衍生物或其药学上可接受的酸加成盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｗ为氢原子；Ｃ↓［１－６］烷基；卤素原子；Ｃ↓［１－６］烷氧基；氨基；一－或二－（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基；或任选具有１或２个下列取代基的苯基：卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一－或二－（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、氰基和硝基；Ｘ为氢原子；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［３－８］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基；被任选具有１或２个下列取代基的苯基所取代的Ｃ↓［１－４］烷基：卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一－或二－（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、氰基和硝基；Ｃ↓［３－６］链烯基；氨基甲酰基；二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基甲酰基；或下式［Ｑ］的基团：－ＣＨ（Ｒ↑［３］）ＣＯＮ（Ｒ↑［１］）（Ｒ↑［２］）［Ｑ］［其中：Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［３－６］链烯基；Ｃ↓［３－８］环烷基；Ｃ↓［３－８］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基；或羟基－Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［３－８］环烷基；任选具有１或２个下列取代基的苯基：卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一－或二－（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、氰基和硝基；被任选具有１或２个下列取代基的苯基所取代的Ｃ↓［１－４］烷基：卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一－或二－（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、氰基和硝基；或者任选被Ｃ↓［１－３］烷基或三氟甲基取代的、具有至少一个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的５－或６－元单环杂芳基或由５－或６－元杂芳基组成的双环杂芳基；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可任选与相邻氮原子一起形成可分别被１或２个Ｃ↓［１－６］烷基任选取代的哌啶环、吡咯烷环、吗啉环或哌嗪环；Ｒ↑［３］为氢原子；Ｃ↓［１－６］烷基或羟基Ｃ↓［１－４］烷基］；Ｙ为氢原子；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［３－８］环烷基；Ｃ↓［３－８］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基；Ｃ↓［３－６］链烯基；被任选具有１或２个下列取代基的苯基所取代的Ｃ↓［１－４］烷基：卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、一－或二－（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、氰基和硝基；或下式［Ｑ］的基团：－ＣＨ（Ｒ↑［３］）ＣＯＮ...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：古川清，久留宫聪，桥本孝志，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]