4α-芳基表儿茶素的合成制造技术

含４α－连接的表儿茶素单元的低聚矢车菊苷配质为天然产品，迄今未能通过立体选择性合成获得。本发明专利技术提供了通过受保护的４－酮与经芳基溴的卤素／金属交换得到的芳基锂试剂反应制备原型二聚物表儿茶素－４α，８－表儿茶素的方法。从得到的叔苄基醇去除４－羟基通过氢化三正丁基锡和三氟乙酸以完全立体选择性的方式完成，导致氢负离子只从β面传送。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2000年9月5日提交的美国专利系列号09/655,360的优先权益。原花色素是二聚或低聚黄烷类，在其芳环上有一个或几个羟基，并且通常在3位上还有一另外的羟基。发现天然存在有A和B环的十一种不同的羟基化形式。代表性的原花色素包括 在原花色素的多酚单体单元上取代基的立体化学可按其相应的立体化学术语“α/β”或“顺/反”来描述。术语“α”是指取代基定向在黄烷环平面下方，而“β”是指取代基定向在所述环平面上方。术语“顺”是指两个取代基定向在所述环的相同面上，而“反”是指两个取代基在环的相反面上取向。从天然原料分离出纯原花色素随着低聚度的增加而变得困难。可通过硫解降解鉴别基础单体单元，但是阐明黄烷间的键的位置和立体化学的任务并不容易。这两种因素导致几乎没有确定的现有技术中所述的四聚体以上的低聚物。原花色素和其母体单体在自然中也以各种衍生物的形式出现，例如与羟基化的芳族羧酸如棓酸或六羟基联苯甲酸形成的苷或酯。在原花色素中两个亚类，即矢车菊苷配质(5，7，3’，4’-羟基化)和prodelphinidins(5，7，3’，4’，5’-羟基化)在人的食品如可可中广泛存在。可可原花色素主要由表儿茶素(儿茶素的C-3表异构物)结构单元组成。已鉴别出上至十聚物的低聚物。从五聚物开始，这些低聚物对各种癌细胞系展现出抑制活性。(Romanczk，L.J.Jr；Hammerstone，J.F.，Jr；Buck，M.M.U.S.Patent 5,554,645，1996年9月10日)。黄烷-3-醇由(2S)-苯丙氨酸，经黄烷-3，4-二醇生物合成。后一种中间体易于在C-4位形成高度稳定的碳鎓离子(或醌的甲基化物)，其进攻黄烷-3-醇的A环(基本上为Friedel-Crafts烷基化过程)形成黄烷间(interflavan)键。该过程可重复一次或几次，产生与二聚物一起被称为非水解鞣酸、缩合鞣酸或原花色素的链型低聚物。正如本领域技术人员所知，随着这些化合物因在单体单元不同的羟基化类型和C-3立体化学性质和黄烷间键的不同区域和立体化学性质以及其它结构改变导致链长的增加，这些化合物的结构复杂性急剧增加。此外，由于在单体单元的6-位和8-位两处的烷基化可能产生链的支化。为了明确证实由可可纯化得到的化合物的结构，必须将表儿茶素二聚物和合成制备的一定结构的低聚物进行比较。合成的单体、二聚物和低聚物可用于在各种体外和最终体内的抗癌活性模式中建立结构与活性的关系。由矢车菊苷配质带来的合成方面的挑战与控制黄烷间区域-和立体化学的困难，以及控制未保护的化合物对酸、碱和氧化剂的敏感性的困难有关。在黄烷-3-醇含4-取代的亲电子黄烷间的缩合通常在中度酸性介质中在没有使用酚保护基下进行，但近来对于用作4-取代基的苄硫基使用AgBF4。虽然使用了过量的亲核结构单元，但是其产物为区域-并有时是立体异构体的混合物以及较高级的低聚物。由于不能适用快速的分析设备如HPLC柱或Sephadex LH-20的薄层层析板，它们通常通过在Sephadex LH-20上的凝胶色谱来分离，这是一种需要长时间来对每一次具体分离任务进行分析研究的方法。此外，光学纯的未受保护4-取代儿茶素和表儿茶素不易获得，其通过昂贵的天然产物(+)黄杉素(4-酮)的还原制得或通过其商品源难以验证或不存在的天然原花色素低聚成分原位降解或硫解制得。因此现有技术合成中使用受保护的低聚矢车菊苷配质作为结构单元并不奇怪。作为另一诱因，酚羟基而非醇羟基的保护将容许如在使用乙酰基保护基团的儿茶素的情况下所做的那样进行如3-酯和-苷的衍生物的区域选择性精制。已报导了一种令人感兴趣的方法，其将3-O-苄基-5，7，3′，4′-四-O-甲基儿茶素的8-溴化衍生物进行卤素-锂交换并与O-甲基化4-酮反应，而确保完全区域控制(regiocontrol)。但是，不能去除甲基O-保护基团获得游离二聚物。其它公开的文献使用了上述的亲电子取代方法，包括在一个或两个反应物上均含有酚保护基。我们自己先前对一定表儿茶素低聚物合成的工作使用了TiCl4-介导的5，7，3′，4′-四-O-苄基-(-)-表儿茶素与5，7，3′，4′-四-O-苄基-4-(2-羟基乙氧基)表儿茶素的烷基化。除了较高级的低聚物外，其收率随分子量增加而急剧降低，获得了具有黄烷间键β-立体化学性质的单一的二聚产物(一种矢车菊苷配质B2衍生物)。直到最近，通过任何二聚原花色素结构的独立构象来描述这些化合物中黄烷间键区域-和立体化学的分析方法才成为可能。X-射线结晶学由于原花色素和其衍生物较差的结晶性而无法得以应用。以1HHMR偶合常数和圆二色性为基础的立体化学描述忽视了C环在构象上具有柔顺性的基本事实。从保守观点来看，无论对柔性分子的具体构象的假设是如何得到(直觉或计算)，这些假设都不能认为是阐明结构的严谨方法。在从天然源分离众多原花色素后出现的合成方法的进展现已能使人们获得先前猜测的矢车菊苷配质B2中的4β立体化学的确定证明。将通过常规方法由矢车菊苷配质B2衍生的一种不同受保护的表儿茶素二聚物进行一系列脱官能团步骤并最终降解成(R)-(-)2，4-二苯基丁酸，并以其二苯甲酯的形式分离出。该降解产物的唯一剩下的不对称中心直接源于矢车菊苷配质B2中的“顶部”表儿茶素部分的C-4，并且由降解产物的旋光信号，通过X-射线结晶学建立的绝对构型揭示了C-4处的绝对构型。本领域技术人员知道具有相反立体异构体的经确认的样品的重要性，现在默认采用表儿茶素-4α，8-表儿茶素作为对比。同时假设原花色素的C-环取代基为2，3-顺式和3，4-顺式关系的文献报道很少，表儿茶素-4α，8-表儿茶素一直未能从天然源分离。事实上迄今未有含4α-连接单元的矢车菊苷配质的立体选择性合成的报道。在形成4β，8-二聚物的过程中，一种似乎合理的假设是2-芳基和3-氧参与将黄烷亲核体朝向假定的碳正离子中间体的β-面接近。所以，只通过改变反应条件或将保护基团与一个或两个3-羟基反应来获得4α-立体异构体根本不可能。所以，需要有一种制备在4α位取代的表儿茶素的新合成方法。本专利技术致力于满足这种需要。本专利技术简述本专利技术方法可制备优选为芳族基团在4α位取代的未受保护的表儿茶素衍生物。在一种优选的实施方案中，制备了二聚物表儿茶素4α，8-表儿茶素。本专利技术的一个优点是形成非极性中间体，在每一步中这种中间体均比极性、更敏感的最终中间体更易分离。本专利技术方法的一个关键步骤是转换，其中已具有芳族单元的C-4-碳正离子受氢负离子亲核体从其β-面进攻，这样迫使4-芳基占据α-面。碳正离子可从叔醇方便地产生，这种叔醇本身易于从芳基有机金属试剂和受保护的4-酮-表儿茶素获得。本专利技术涉及制备4α-芳基取代的表儿茶素的方法。所述方法包括下面步骤(A)通过用保护基保护5，7，3’，4’-四-O-苄基表儿茶素的C-3羟基形成适当保护的表儿茶素，该化合物具有下式 式中Bn为苄基，R为羟基保护基团。(B)氧化受保护的表儿茶素的4-位产生具有下式的受保护黄烷-4-酮 (C)将黄烷-4-酮与亲核芳基有机金属试剂接触形成下式的化合物 (D)将C-4位立体选择性去氧而形成下式的化合物和 (E)任选将C-3羟基去保本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备４α－芳基取代的表儿茶素衍生物的方法，所述方法包括下面步骤：（ａ）保护５，７，３’，４’－四－Ｏ－苄基表儿茶素的Ｃ－３羟基；（ｂ）氧化Ｃ－３受保护的５，７，３’，４’－四－Ｏ－苄基表儿茶素的Ｃ－４位；（ｃ）向Ｃ－４氧化、 Ｃ－３受保护的５，７，３’，４’－四－Ｏ－苄基表儿茶素中加入亲核芳基有机金属试剂；和（ｄ）脱除Ｃ－３受保护的４－芳基－５，７，３’，４’－四－Ｏ－苄基－４－羟基表儿茶素Ｃ－４位的氧而形成Ｃ－３受保护的４α－芳基－５，７，３’，４’－四－ Ｏ－苄基表儿茶素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AP科兹科夫斯基，LJ小罗曼茨克，W蒂克曼特尔，
申请(专利权)人：马尔斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]