式（Ⅰ）的促肾上腺皮质素释放因子（ＣＲＦ）拮抗剂及其在治疗以下病症中的应用：焦虑，抑郁，和其它精神障碍、神经障碍，以及免疫性、心血管或与心脏有关的疾病和与精神病理学失调及应激有关的结肠超敏反应。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
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本专利技术涉及通过服用作为促肾上腺皮质素释放因子受体配体的4-(2-丁基氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-6-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并-1，3，5-三嗪、其对映异构体及可药用盐，治疗精神障碍和神经疾病，包括严重抑郁、与焦虑有关的障碍、创伤后应激障碍、核上性麻痹和进食障碍以及治疗免疫性、心血管或与心脏有关的疾病和与精神病理学失调应激有关的结肠超敏反应。
技术介绍
促肾上腺皮质素释放因子(本文称作CRF)是一个41个氨基酸的肽，是由垂体前叶的肽分泌物衍生的阿黑皮素原(POMC)的主要生理调节剂。除了在垂体处的内分泌作用以外，CRF的免疫组织化学定位显示了此激素在中枢神经系统中有广泛的下丘脑外分布，并产生各式各样的影响植物神经系统的、电生理的和行为性的作用，与在脑中的神经传递质或神经调制物作用相一致。还有证据表明，CRF在整合免疫系统对生理、心理和免疫学应激物的响应方面起重要作用。临床数据提供的证据表明，CRF在精神障碍和神经病(包括抑郁、与焦虑有关的障碍及进食障碍)方面起一定作用。还推测CRF在阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、进行性核上性麻痹和肌萎缩性脊髓侧索硬化的病原和病理学方面也起某种作用，因为它们与中枢神经系统中的CRF神经元机能障碍有关。在情感性精神病或严重抑郁症中，不服药的个体的脑脊髓液(CSF)中CRF的浓度显著增加。另外，在自杀者的前额皮质中CRF受体的密度显著减小，这与CRF分泌过多一致。再者，在抑郁症患者中观察到促肾上腺皮质素(ACTH)对CRF(i.v.施用)的响应变弱。对大鼠和非人灵长目动物的临床前研究提供了对以下设想的附加支持，即，CRF的分泌过多可能与人类 抑郁症中观察到的症状有关。有初步的证据表明，三环类抗抑郁药可以改变CRF浓度，从而调节脑中CRF受体的数目。还曾设想CRF在与焦虑有关的障碍病原学中起一定作用。CRF在动物中产生致焦虑作用，而且苯二氮杂类/非苯二氮杂抗焦虑药与CRF之间的相互作用已在多个行为性焦虑模型中得到证实。使用公认的CRF受体拮抗剂α-螺旋羊CRF(9-41)在多种行为范例中的初步研究显示了该拮抗剂产生与苯二氮杂定性相似的“抗焦虑样的”作用。神经化学的、内分泌的和受体结合性研究都证实了CRF与苯二氮杂抗焦虑剂之间的相互作用，提供了CRF与这些疾病有关的进一步证据。氯氮在大鼠的冲突试验和声惊吓试验中都减弱了CRF的“致焦虑”作用。苯二氮杂受体拮抗剂(Ro15-1788)本身在操作性冲突试验中没有行为活性，但以与剂量有关的方式逆转CRF的作用，而苯二氮杂反激动剂(FG 7142)则增强CRF的作用。标准的抗焦虑药和抗抑郁药产生治疗效果的机制和作用部位仍不清楚。但是曾经设想，它们与抑制在这些病症中观察到的CRF分泌过多有关。特别有意义的是，关于检验CRF受体拮抗剂(α-螺旋CRF9-41)在多种行为范例中的作用的初步研究表明，这种CRF拮抗剂产生与苯二氮杂定性相似的“抗焦虑剂样的”作用。还进一步设想CRF在心血管或与心脏有关的疾病以及由应激反应引起的胃肠疾病中起一定作用，例如高血压，心动过速和充血性心力衰竭，中风，肠应激综合症，手术后肠梗阻和与精神病理学失调及应激有关的结肠超敏反应。已经提出CRF的超量表达或表达不足是几种医学病症的根本原因。这些可治疗的病症包括但不限于情感性疾病，焦虑，抑郁，头痛，肠应激综合症，创伤后应激障碍，核上性麻痹，免疫抑制，阿尔茨海默氏症，胃肠病，神经性厌食或其它进食障碍，药物成瘾，药物或酒精戒除综合症，炎症，心血管或与心脏有关的疾病，能育力问题，人免疫缺陷病毒感染，出血性应激，肥胖症，不育症，头和脊柱创伤，癫痫，中风，溃疡，肌萎缩性脊髓侧索硬化，低血糖，高血压，心动过速和充血性心力衰竭，中风，骨质疏松，早产，心理社会侏儒症，应激引发的发热，溃疡，腹泻，手术后肠梗阻，和与精神病理学失调及应激有关的结肠超敏反应。以下出版物均描述了CRF拮抗剂化合物，但没有一个提到本专利技术提供的化合物WO95/10506；WO99/51608；WO97/35539；WO99/01439；WO97/44308；WO97/35846；WO98/03510；WO99/11643；PCT/US99/18707；WO99/01454；和，WO00/01675。
技术实现思路
根据一个方面，本专利技术提供了一种新化合物、药物组合物和方法，它们可用于治疗以下病症情感性精神病、焦虑、抑郁、肠应激综合症、创伤后应激障碍、核上性麻痹、免疫抑制、阿尔茨海默病、胃肠病、神经性厌食症或其它进食障碍、药物或酒精戒除综合症、药物成瘾、炎症、能育力问题，以及可以通过对抗CRF进行治疗或促进治疗的病症，包括但不限于被CRF诱发或促进的病症或以下疾病炎症，例如类风湿性关节炎和骨关节炎、疼痛、哮喘、牛皮癣和过敏；泛化性焦虑症；惊慌、恐怖、强迫症；创伤后应激障碍；紧张引发的睡眠障碍；疼痛感觉，例如纤维肌痛；情绪障碍，例如抑郁，包括严重抑郁、单发作抑郁、再发性抑郁、儿童虐待诱发的抑郁和产后抑郁；精神抑郁症；双极性障碍；循环性情感精神病；疲劳综合症；紧张引发的头痛；癌症，人免疫缺损病毒(HIV)感染；神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，帕金森病和亨廷顿舞蹈病；胃肠病，例如溃疡，肠应激综合症，节段性回肠炎，粘液性结肠炎，腹泻，手术后肠梗阻和与精神病理失调或应激有关的结肠超敏反应；进食障碍，例如神经性厌食症和贪食症；出血性应激；紧张诱发的精神病发作；正常甲状腺病态综合症；抗利尿激素(ADH)分泌不当综合症；肥胖；不育；头损伤；脊柱损伤；缺血性神经元损伤(例如脑缺血，如，大脑海马缺血)；兴奋性中毒神经元损伤；癫痫；心血管病和与心脏有关的病症，包括高血压，心动过速和充血性心力衰竭；中风；免疫机能障碍，包括应激诱发的免疫机能障碍(例如，应激诱发的发热、猪应激综合症、牛船运热、马阵发性纤颤和鸡被禁闭引发的机能障碍、羊的Sheeringstress(转向应激反应)或狗的与人-动物相互作用有关的应激反应)；肌肉痉挛；尿失禁；阿尔茨海默氏型老年性痴呆；多发梗塞性痴呆；肌萎缩性脊髓侧索硬化；化学品依赖性和成瘾(例如对酒精、可卡因、海洛因、苯二氮杂或其它药物的依赖性)；药物和酒精戒除综合症；骨质疏松；心理社会侏儒症；以及哺乳动物中的低血糖。本专利技术提供了一种新颖的化合物，它与促肾上腺皮质素释放因子受体结合，从而改变CRF分泌物的致焦虑作用。本专利技术化合物可用于治疗哺乳动物中的精神病和神经病、与焦虑有关的障碍、创伤后应激障碍、核上性麻痹和进食障碍，以及治疗免疫、心血管或与心脏有关的疾病和与精神病理失调和应激有关的结肠超敏反应。根据另一方面，本专利技术提供了一种新的式(I)化合物(后面说明)，它可用来作为促肾上腺皮质素释放因子的拮抗剂。本专利技术化合物显示出作为促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂的活性，并表现出抑制CRF的过多分泌。本专利技术还包括含有这种式(I)化合物的药物组合物，使用这种化合物抑制CRF过多分泌的方法，和/或用于治疗致焦虑的病症。使用竞争性结合试验被认为特别适合于筛选新药物候选者，例如，确定对于CRF受体有更大或更具选择性的结合亲合性的新CRF配体本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）其异构体，立体异构形式，或其立体异构形式的混合物，可药用的前药，或可药用的盐形式。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：PJ吉利甘，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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