本发明专利技术涉及具有通式Ⅰ的苯并氧杂吖庚因衍生物或其药学上可接受的盐，其中Ｘ代表ＣＯ或ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自Ｈ、（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［１－４］）烷氧基、（Ｃ↓［１－４］）烷氧基（Ｃ↓［１－４］）烷基、卤素、硝基、氰基、ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＮＲ↑［８］ＣＯＲ↑［１０］和ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地为Ｈ或（Ｃ↓［１－４］）烷基；Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地为Ｈ或（Ｃ↓［１－４］）烷基；或者Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］与它们结合的氮原子一起形成５－或６－元饱和杂环，任选包含其它选自Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［１１］的杂原子；Ｒ↑［１０］为（Ｃ↓［１－４］）烷基；Ｒ↑［１１］为（Ｃ↓［１－４］）烷基；Ａ代表４－７元饱和杂环的残基，任选包含氧原子，所述的环任选被１－３个选自以下的取代基取代：（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［１－４］）烷氧基、羟基、卤素和氧。本发明专利技术还涉及包含该衍生物的药物组合物，并涉及这些苯并氧杂吖庚因衍生物在对中枢神经系统中的ＡＭＰＡ受体介导的突触反应的增强有应答的神经病和精神病的治疗中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及苯并氧杂吖庚因衍生物，包含它的药物组合物，并涉及这些苯并氧杂吖庚因衍生物在神经病和精神病的治疗中的应用。在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中，神经脉冲的传导受神经递质之间的相互作用控制，神经递质是由发送神经元和接收神经元上的表面受体释放的，它导致这种接收神经元的兴奋。L-谷氨酸盐是CNS中最丰富的神经递质。它介导哺乳动物的主要兴奋性路径，并被称为兴奋性氨基酸(EAA)。兴奋性氨基酸在生理学上是非常重要的，它在多种生理过程如学习和记忆、突触可塑性的形成、运动控制、呼吸、心血管调节和感官知觉中发挥作用。对谷氨酸盐作出反应的受体称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。这些受体分成两大类(1)直接与神经元细胞膜上的钙通道开口结合的“离子移变”受体和(2)与多二次信使系统结合导致磷酸肌醇水解增强、磷脂酶D激活、c-AMP形成的增加或减少以及离子通道功能改变的G-蛋白连接的“代谢型(metabotropic)”受体。离子移变受体在药理学上可以分成三亚类，它们是由选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用定义的。突触AMPA受体的激活介导不依赖电压的快速(～1ms达到峰值反应)兴奋性突触后电流(快速EPSC)，而突触NMDA受体的激活产生依赖于电压的缓慢(～20ms达到峰值反应)兴奋性电流。脑中的AMPA受体的区域分布表明AMPA受体介导这些区域中的与认知和记忆可能有关的突触传导。认为激动剂激活AMPA受体导致造成离子通道快速开放和关闭的受体的构象变化。通道激活的程度和持续时间可以通过药物减少，由此这些药物用作负性变构调节剂(如GYKI 52466)；或者可以通过药物增加，由此这些药物用作正性变构调节剂。来自茴拉西坦(如CX 516)的正性AMPA受体调节剂的一个结构组称为Ampakine。因此正性AMPA受体调节剂可以与谷氨酸盐受体结合，并在其后与受体激动剂结合时使离子流过受体的持续时间增加。谷氨酸能神经递质的缺陷可能与许多人类神经和精神疾病有关。以下文献评论了正性AMPA受体调节剂在神经和精神疾病的治疗中的疗效Yamada，K.A.(Exp.Opin.Inyest.Drugs，2000，9，765-777)，Lees，G.J.(Drugs，2000，59，33-78)和Grove S.J.A.等人.(Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10，1539-1548)。已认识多类增强AMPA受体功能的化合物，并由Grove S.J.A.等人(上文)作了评论。认为N-茴香酰基-2-吡咯烷酮(茴拉西坦；Roche)是一种Ampakine原型(Ito，I.等人，J.Physio.1990，424，533-543)，不久以后发现某些磺酰胺(例如环噻嗪；Eli Lilly & Co)是AMPA调节剂(Yamada，K.A.和Rothman，S.M.，J.Physiol.，1992，458，385-407)。在茴拉西坦结构的基础上，Lynch，G.S.和Rogers，G.A.研制出疗效和稳定性得到改善的茴拉西坦衍生物，如在国际专利申请WO 94/02475(The Regents of the University ofCalifornia)中公开。其后在WO 96/38414(Rogers，G.A.和Nilsson，L.；CORTEX Pharmaceuticals)中公开了其它苯甲酰基哌啶和吡咯烷形式的ampakine，接下来是如在WO 97/36907(Rogers G.A.和Lynch.G.，The Regents of the University of California；CORTEXPharmaceuticals)中公开的其中的酰氨官能团在构象上局限于苯并噁嗪环系统的化合物，或者在WO 99/51240(Rogers G.A.and Johnstr_m，P.，The Regents of the University of California)中公开的酰基苯并噁嗪环系统的化合物。已在WO 99/42456(NEUROSEARCH A/S)公开结构上相关的苯并噁嗪衍生物，特别是1，2，4-苯并噻二嗪-1，2-二氧化物，环噻嗪(cyclothiazideTM)的结构衍生物为正性AMPA受体调节剂。正性AMPA受体调节剂有多种人体应用的可能性。例如，增加兴奋性突触的浓度可以补偿与衰老和脑病(如阿尔茨海默氏病)有关的突触或受体损失。增强AMPA受体调节的活性可以导致更为快速的在较高的脑区发现的多突触回路过程，从而可以导致知觉运动和智能的增加。还已提出Ampakine可能用作记忆增强剂，以改善有感觉-运动问题的受试者和依赖脑网络利用AMPA受体的认知功能受损的受试者的表现，用于治疗抑郁、酒精中毒和精神分裂症，并用于改善患有外伤的受试者的复原。另一方面已注意到持续地激活实验动物的AMPA受体(例如，用高剂量的某些AMPA调节剂，特别是作为有效的受体脱敏作用抑制剂的AMPA调节剂)可以导致癫痫发作，并还可能导致其它惊厥前副作用(Yamada，K.A.，Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9，765-777)。考虑到AMPA受体激活的兴奋毒性(特别是硫杂二叠氮化物(thiadiazide)类导致的兴奋毒性)的可能性，仍需要研制具有充足的治疗指数的调节剂。为此目的，本专利技术提供具有通式I的苯并氧杂吖庚因(benzoxazepine)衍生物或其药学上可接受的盐 式I其中X代表CO或SO2；R1、R3、R3和R4独立地选自H、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、CF3、卤素、硝基、氰基、NR8R9、NR8COR10和CONR8R9；R5、R6和R7独立地为H或(C1-4)烷基；R8和R9独立地为H或(C1-4)烷基；或者R8和R9与它们结合的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环，任选包含其它选自O、S或NR11的杂原子；R10为(C1-4)烷基；R11为(C1-4)烷基；A代表4-7元饱和杂环的残基，任选包含氧原子，所述的环任选被1-3个选自以下的取代基取代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基、卤素和氧；条件是排除式I的化合物，其中X为CO，R1-R7中的每一个为H，而A代表(CH2)3或(CH2)4；式I的化合物，其中X为CO，R1为H，R2为甲基，R3-R7中的每一个为H，而A代表(CH2)3；式I的化合物，其中X为CO，R1和R2为H，R3为甲基，R4-R7中的每一个为H，而A代表(CH2)3；式I的化合物，其中X为CO，R1-R3中的每一个为H，R4为甲基，R5-R7中的每一个为H，而A代表(CH2)3；和式I的化合物，其中X为CO，R1-R4中的每一个为H，R5为甲基，R6和R7为H，而A代表(CH2)3。本身未寻求保护的苯并氧杂吖庚因涉及Schutz，A.G.等人的公开(J.Am.Chem Soc.1988，110，7828-7841)，其中这些苯并氧杂吖庚因衍生物被描述为不具有任何药理学活性的合成中间产物。式本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有通式Ⅰ的苯并氧杂吖庚因衍生物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ 式Ⅰ 其中 Ｘ代表ＣＯ或ＳＯ↓［２］； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自Ｈ、（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［１－４］）烷氧基、（Ｃ↓［１－４］）烷氧基（Ｃ↓［１－４］）烷基、ＣＦ↓［３］、卤素、硝基、氰基、ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＮＲ↑［８］ＣＯＲ↑［１０］和ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］； Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地为Ｈ或（Ｃ↓［１－４］）烷基； Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地为Ｈ或（Ｃ↓［１－４］）烷基；或者Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］与它们结合的氮原子一起形成５－或６－元饱和杂环，任选包含其它选自Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［１１］的杂原子； Ｒ↑［１０］为（Ｃ↓［１－４］）烷基； Ｒ↑［１１］为（Ｃ↓［１－４］）烷基； Ａ代表４－７元饱和杂环的残基，任选包含氧原子，所述的环任选被１－３个选自以下的取代基取代：（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［１－４］）烷氧基、羟基、卤素和氧； 条件是排除： 式Ⅰ的化合物，其中Ｘ为ＣＯ，Ｒ↑［１］－Ｒ↑［７］中的每一个为Ｈ，而Ａ代表（ＣＨ↓［２］）↓［３］或（ＣＨ↓［２］）↓［４］； 式Ⅰ的化合物，其中Ｘ为ＣＯ，Ｒ↑［１］为Ｈ，Ｒ↑［２］为甲基，Ｒ↑［３］－Ｒ↑［７］中的每一个为Ｈ，而Ａ代表（ＣＨ↓［２］）↓［３］； 式Ⅰ的化合物，其中Ｘ为ＣＯ，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为Ｈ，Ｒ↑［３］为甲基，Ｒ↑［４］－Ｒ↑［７］中的每一个为Ｈ，而Ａ代表（ＣＨ↓［２］）↓［３］； 式Ⅰ的化合物，其中Ｘ为ＣＯ，Ｒ↑［１］－Ｒ↑［３］中的每一个为Ｈ，Ｒ↑［４］为甲基，Ｒ↑［５］－Ｒ↑［７］中的每一个为Ｈ，而Ａ代表（ＣＨ↓［２］）↓［３］；和 式Ⅰ的化合物，其中Ｘ为ＣＯ，Ｒ↑［１］－Ｒ↑［４］中的每一个为Ｈ，Ｒ↑［５］为甲基，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］为Ｈ，而Ａ代表（ＣＨ↓［２］）↓［３］。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：SJA格罗夫，张明强，M沙希德，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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