芳香二羧酸衍生物制造技术

式（Ⅰ）的化合物，其中Ａ，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］具有在说明书中定义的含义，制备这些化合物的方法和包含这种化合物的具有ＨＤＡＣ抑制剂活性的药物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及芳香二羧酸衍生物，或其药物可接受的盐，其具有抗细胞增殖活性如抗癌活性，并因此可用于人或动物体的治疗方法中。本专利技术还涉及所述芳香二羧酸衍生物的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗细胞增殖效果。
技术介绍
转录调节是细胞分化，增殖和编程性细胞死亡过程中的一件主要事件。一组基因的转录激活决定了细胞的命运，并且由于这个原因，转录被多种因子严格调节。包含在这个过程中的一个调节机制是DNA三级结构的改变，其通过调节转录因子对它们的靶DNA片段的可接近性来影响转录。核小体的完整性是通过核心组蛋白的乙酰化状况来调节。在低乙酰化状态下，核小体是紧密结合的，因此不能转录。另一方面，核心组蛋白的乙酰化导致核小体松弛，结果可以进行转录。组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的活性的平衡来控制。近来，已经发现HDAC抑制剂在几种类型的癌细胞，包括结肠癌、T-细胞淋巴瘤和红白血病细胞中抑制生长和编程性细胞死亡。假如编程性细胞死亡是癌症发展的关键因素，则HDAC抑制剂作为编程性细胞死亡的有效诱导剂，成为是癌症治疗的有前途的药剂(Koyama，Y.，等.，血液(Blood)96(2000)1490-1495)。已鉴定了几种结构类型的HDAC抑制剂，在Marks，P.M.，J.Natl.Cancer Inst.92(2000)1210-1216中进行了综述。更具体地，WO 98/55449(由The University of Queensland等，“具有抗癌和抗寄生性能的异羟肟酸化合物”)和US 5,369,108报道了具有HDAC抑制活性的烷酰基异羟肟酸酯。我们现在已经发现某些芳香二羧酸衍生物具有抗细胞增殖性能，其比前述参考文献中的那些作用更强。而且，这些化合物HDAC抑制活性。
技术实现思路
按照本专利技术，提供了一种式I的芳香二羧酸衍生物 其中 表示苯环，其可以是未取代的，也可以被1、2或3个独立地选自卤原子，(1-4C)烷基-，三氟甲基-，羟基-，(1-4C)烷氧基-，硝基-，氨基-，(1-4C)烷基氨基-，二-氨基-，(1-4C)烷酰基氨基，(1-3C)亚烷基二氧基-或酰基-的取代基取代，或 表示噻吩环，其可以是未取代的，也可以被1或2独立地选自卤原子，(1-4C)烷基-，三氟甲基-，羟基-，(1-4C)烷氧基-，硝基-，氨基-，(1-4C)烷基氨基-，二-氨基-或(1-4C)烷酰基氨基，(1-3C)亚烷基二氧基-或酰基-的取代基取代，和R1和R2相同或不同，各自为氢原子；直链或支链(1-14C)烷基，其可以是未取代的，也可以被1或几个独立地选自卤素-，羟基-，硝基-，氨基-，碳环基-或杂环基的取代基取代，且其中链长大于2个碳原子时，一个或几个非相邻原子可以被氧，氮或硫原子置换，且其中2个原子可以通过双键或三键连接；碳环基；或杂环基；或者R1和R2与氮原子一起形成3-6元环，其中还可以含有其他的独立地选自氮，氧和硫的杂原子，并且它们可以通过碳环基或杂环基成环，该环可以是未取代的，或可以被1、2或3个独立地选自卤原子，(1-4C)烷基-，三氟甲基-，羟基-，(1-4C)烷氧基-，芳基-，杂芳基-(hetaryl-)，芳基烷基-，芳基烷氧基-，芳氧基-，(1-3C)亚烷基二氧基-，硝基-，氨基-，(1-4C)烷基氨基-，二氨基-，(1-4C)烷酰基氨基-或酰基的取代基取代。烷基可以是例如，戊基，己基或3-甲基-丁基。取代的烷基可以是例如，苄基，苯乙基，四氢呋喃-2-基-甲基或2-环己-1-烯基-乙基。一或几个非相邻原子可以被氧，氮或硫原子置换的烷基可以是例如，3-异丙氧基-丙基或2-甲基硫烷基(sulfanyl)-乙基。2个原子通过双键或三键结合的烷基可以是例如，1-己炔基或2-庚烯基。碳环基可以是具有3-7个碳原子的非-芳香环系统，例如环戊烷，环己烷，环己烯或环丙烷，其可以是未取代的，也可以被1、2或3个独立地选自卤原子，(1-4C)烷基-，三氟甲基-，羟基-，(1-4C)烷氧基-，芳基-(hetaryl-)，杂芳基-，芳基烷基-，芳基烷氧基-，芳氧基-，(1-3C)亚烷基二氧基-，硝基-，氨基-，(1-4C)烷基氨基-，二氨基-，(1-4C)烷酰基氨基-或酰基的取代基取代，并且它们可以通过芳基或杂芳基成环，形成例如1，2-二氢化茚或1，2，3，4-四氢化萘。芳基是共轭碳环系统，例如苯基，萘基，优选苯基，其可以是未取代的，也可以被1、2或3个独立地选自卤原子，(1-4C)烷基-，三氟甲基-，羟基-，(1-4C)烷氧基-，芳基烷氧基-，芳氧基-，(1-3C)亚烷基二氧基-，硝基-，氨基-，(1-4C)烷基氨基-，二氨基-，(1-4C)烷酰基氨基-，羧基-，羧基烷基-或酰基的取代基取代。杂环基可以是3-7元非芳香环系统，其中一或两个杂原子独立地选自氮，氧，和硫，例如哌啶子基，吗啉代，吡咯烷子基(pyrrolidino)，哌嗪子基(piperazino)，其可以是未取代的，也可以被1、2或3个独立地选自卤原子，(1-4C)烷基-，三氟甲基-，羟基-，(1-4C)烷氧基-，芳基-，杂芳基-，芳基烷基-，芳基烷氧基-，芳氧基-，(1-3C)亚烷基二氧基-，硝基-，氨基-，(1-4C)烷基氨基-，二氨基-，(1-4C)烷酰基氨基，或酰基的取代基取代，并且其可以通过芳基或杂芳基成环，形成例如，四氢喹啉，四氢异喹啉，或二氢吲哚；或者它也可以是杂芳基。杂芳基或者是具有一或两个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的5或6元共轭环系统，例如吡啶基，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基或吡咯基，或者是成环的双环共轭环系统，例如吲哚基-，喹啉基-或异喹啉基-，其可以是未取代的，也可以被1、2或3个独立地选自卤原子，(1-4C)烷基-，三氟甲基-，羟基-，(1-4C)烷氧基-，芳基烷氧基-，芳氧基-，(1-3C)亚烷基二氧基-，硝基-，氨基-，(1-4C)烷基氨基-，二氨基-，(1-4C)烷酰基氨基，或酰基的取代基取代。当R1和R2与氮原子一起形成3-6元环(其还可另外含有独立地选自环氮，氧和硫的杂原子)时，它可以是例如，哌啶，哌嗪或吗啉。当取代基为卤原子时，适当的取代基为，例如，氟，氯，溴和碘；当取代基为(1-4C)烷基时，例如为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基；当取代基为(1-4C)烷氧基时，例如为甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基；当取代基为(1-4C)烷基氨基时，例如为甲基氨基，乙基氨基或丙基氨基；当取代基为二-氨基时，例如为二甲基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，二乙基氨基，N-甲基-N-丙基氨基或二丙基氨基；当取代基为(1-4C)烷酰基氨基时，例如为甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基或丁酰氨基；当取代基为(1-3C)亚烷基二氧基时，例如为亚甲二氧基，亚乙基二氧基或亚丙基二氧基，当取代基为酰基时为，例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，或苯乙酰基。在优选实施方案中，R1为氢，R2为上述定义之一。在一个更为优选的实施方案中，R2为(1-14C)烷基。最优选的是，R2为芳基烷基-基团，例如苄基-基团或取代的苄基-基团。A代表本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　＊＊＊　　　　表示苯环，其可以是未取代的，也可以被１、２或３个独立地选自卤原子，（１－４Ｃ）烷基－，三氟甲基－，羟基－，（１－４Ｃ）烷氧基－，硝基－，氨基－，（１－４Ｃ）烷基氨基－，二［（１－４Ｃ）烷基］－氨基－，（１－４Ｃ）烷酰基氨基，（１－３Ｃ）亚烷基二氧基－或酰基的取代基取代，　　　　或　　　　＊＊＊　　　　表示噻吩环，其可以是未取代的，也可以被１或２独立地选自卤原子，（１－４Ｃ）烷基－，三氟甲基－，羟基－，（１－４Ｃ）烷氧基－，硝基－，氨基－，（１－４Ｃ）烷基氨基－，二［（１－４Ｃ）烷基］－氨基－或（１－４Ｃ）烷酰基氨基，（１－３Ｃ）亚烷基二氧基－或酰基的取代基取代，和　　　　Ｒ１和Ｒ２相同或不同，各自为：　　　　氢原子；　　　　直链或支链（１－１４Ｃ）烷基，其可以是未取代的，也可以被１或几个独立地选自卤原子，羟基－，硝基－，氨基，或碳环基或杂环基的取代基取代，　　　　且其中链长大于２个碳原子时，一个或几个非相邻原子可以被氧，氮或硫原子置换，　　　　且其中２个原子可以通过双键或三键连接；　　　　碳环基；　　　　或杂环基；　　　　或者Ｒ１和Ｒ２与氮原子一起形成３－６元环，其中还可以含有其他的独立地选自氮，氧和硫的杂原子，它们可以通过碳环基或杂环基成环，而且它们可以是未取代的，或可以被１、２或３个独立地选自卤原子，（１－４Ｃ）烷基－，三氟甲基－，羟基－，（１－４Ｃ）烷氧基－，芳基－，杂芳基－，芳基烷基－，芳基烷氧基－，芳氧基－，（１－３Ｃ）亚烷基二氧基－，硝基－，氨基－，（１－４Ｃ）烷基氨基－，二［（１－４Ｃ）烷基］氨基－，（１－４Ｃ）烷酰基氨基－或酰基的取代基取代；　　　　它们的对映异构体，非对映异构体，外消旋物和生理可接受的盐。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：U莱塞赖夫，T萨特尔考，G齐默尔曼，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]