吡喃异黄酮类化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法及其制剂，它以以多羟基酚（盐）、对烷氧基苯酸（盐）为起始原料，在催化条件下经缩合得脱氧安息香酸衍生物；在质子酸体系中，与二甲基甲酰胺闭环得异黄酮；再与中间体３－羟基－３－甲基－１，１－二甲氧基丁烷ＣＨ↓［３］（ＣＨ↓［３］）（ＯＨ）ＣＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＣＨ↓［３］）↓［２］在碱性条件下缩合即得本发明专利技术所述的产物；所述中间体的合成方法是，它以丙酮、甲酸甲酯等为起始原料，通过丁酮烯醇钠加成获得乙酰乙醛缩二甲醇，再经格氏试剂亲核加成得到该中间体。本发明专利技术吡喃型异黄酮灭螺剂制剂是将吡喃异黄酮类药物转为相应钠盐，采用高分子量的工业明胶作为颗粒剂的包衣剂，用滚动法制丸技术在常温下制得吡喃型异黄酮灭螺剂的胶体颗粒剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种灭螺剂的合成方法及其制剂，特别是一种吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法及其制剂。
技术介绍
钉螺是血吸虫的唯一中间宿主，是血吸虫病传播不可缺少的生物条件。钉螺的地区分布与血吸虫病的地区分布是一致的。在我国南方，河网纵横，水田成片，有钉螺存在和血吸虫病感染的危险极大，是重要的血吸虫病流行疫区，消灭血吸虫病流行的中间宿主钉螺，已成为控制血吸虫病流行的重要举措，对于保障人民健康，保障部队战斗力，具有积极而深远的社会和军事意义。药物灭螺具有省人力、效果快等特点，半个世纪以来，灭钉螺药物的研究取得一定进展，常用的灭螺药物诸如五氯酚钠、氯硝柳胺、氯乙酰胺、茶子饼等，但经过现场试验，能在各种环境中推广应用的却很少，目前世界卫生组织WHO保留推荐的唯一品种是氯硝柳胺。氯硝柳胺作为灭螺剂，虽杀螺效率大，但作用缓慢，并且对水生动物毒性大，仍然存在应用上的种种局限。因此，研制新型的高效低毒的灭钉螺剂依然是当前十分紧迫的任务，是血吸虫病防治领域的一个重要科研方向。植物灭螺剂由于大多具有显著的杀钉螺活性并且低毒，目前成为国际上研究的热点领域而倍受关注。Milleltia thonnigii是近年来被发现的具有显著灭螺活性的西非豆科植物，其灭螺活性的有效成分化学结构已阐明，为吡喃异黄酮类化合物，对鱼类相当低毒，对成螺、尾蚴、螺卵均有优良的杀灭作用。但目前国内对新型灭螺剂的研制少有问津，对天然植物灭螺剂的化学全合成更鲜见相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了解决上述问题，提出一种具有显著的杀钉螺活性并且低毒的吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法及其制剂。本专利技术的技术解决方案一种吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法，其特征在于它以多羟基酚或其盐、对烷氧基苯酸或其盐为起始原料，在催化条件下经缩合得脱氧安息香酸衍生物；在质子酸体系中，与二甲基甲酰胺闭环得异黄酮；再与中间体3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷CH3(CH3)(OH)CCH2CH(OCH3)2在碱性条件下缩合即得本专利技术所述的产物，其反应路线如下 其中R1＝H，烷基，苯基R2＝H，烷基，苯基R3＝H，烷基，苯基R4＝H，烷基，苯基(a)为ZnCl2，AlCl3，FeCl3，NaH；(b)为DMF，BF3/Et2O，醋酸酐/醋酸钠，三溴化硼；(c)为Pyrindin、三乙胺、氢氧化钾、三级丁醇钾、四级铵碱、 乙醇钠、吗啉、四氢吡咯、氨基钠。所述中间体3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷CH3(CH3)(OH)CCH2CH(OCH3)2的合成方法是，它以丙酮、甲酸甲酯等为起始原料，通过丁酮烯醇钠加成获得乙酰乙醛缩二甲醇，再经格氏试剂亲核加成得到该中间体，具体反应如下 本专利技术方法的特征之一是将3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷CH3(CH3)(OH)CCH2CH(OCH3)2作为二甲基色烯化试剂合成吡喃异黄酮化合物的色烯环。一种吡喃异黄酮类灭螺剂制剂，其特征在于将吡喃异黄酮类药物转为相应钠盐，采用高分子量的工业原料，诸如工业明胶、阿拉伯胶、工业树脂等作为颗粒剂的包衣剂，用滚动法制丸技术在25-65℃温度下制得吡喃型异黄酮类灭螺剂的胶体颗粒剂。本专利技术的主要特色和创新点有(1)它提出了全新的灭螺药物研究模式，用化学手段全合成低毒的天然植物灭螺剂中的有效成分，融合了化学灭螺剂和植物灭螺剂双方面的特性。(2)给出了全新的灭螺药物结构类型，它将药理作用独特的吡喃型异黄酮类化合物作为化学全合成的模板化合物.吡喃型异黄酮类结构可谓一种新型的灭螺药物类型，国内外目前尚未见有关吡喃型异黄酮类的化学单体用于灭螺方面的报道以及吡喃型异黄酮类化合物化学单体的全合成的报道。(3)改进了灭螺药物性能，对吡喃异黄酮类药物毒性毒理检测表明，吡喃异黄酮类药物对哺乳动物和水生动物(鱼)低毒，良好地克服了现有化学灭螺药物高毒的弊端。本专利技术采用了新颖的药物研究模式，为科学开发新一代高效低毒灭螺剂直接奠定基础，对于控制和消灭钉螺具有学术价值和实用价值，具有良好的社会效益、经济效益和军事效益。具体实施例方式本专利技术选择了对水生动物(鱼)毒性低而灭螺活性显著、有效成分结构明确的植物灭螺剂Millettia thonningii作为研究对象，用化学手段全合成了其主要有效成分吡喃型异黄酮类化合物，进行了灭螺活性评价和毒性评价，并研制出相应制剂进行实际应用。一、植物灭螺剂主要灭螺活性成分吡喃异黄酮类药物的化学全合成方法吡喃异黄酮类灭螺剂为具有2，2-二甲基色烯环的吡喃异黄酮，对其化学全合成路线的设计首先旨在立足国内现有化工资源，以多羟基酚、对烷氧基苯酸(盐)、丙酮、甲酸甲酯等为基础原料，通过不断探索合成工艺，力求作到合成原料价廉易得、每步收率较高、反应过程对环境污染小、溶剂可回收套用的原则，三步法得到产物吡喃异黄酮类灭螺剂。全合成路线的设计特征在于将3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷作为二甲基色烯化试剂合成色烯环。1、吡喃型异黄酮类化合物的合成方法它以多羟基酚或多羟基酚盐、对烷氧基苯酸或对烷氧基苯酸盐为起始原料，经缩合得脱氧安息香酸；在三氟化硼乙醚体系中，与二甲基甲酰胺闭环得异黄酮；再与中间体3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷CH3(CH3)(OH)CCH2CH(OCH3)2缩合即得本专利技术所述的产物。3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷作为二甲基色烯化试剂合成色烯环是本专利技术全合成路线的设计特征。通用反应路线如下 其中R1＝H，烷基，苯基R2＝H，烷基，苯基R3＝H，烷基，苯基R4＝H，烷基，苯基(a)为ZnCl2，AlCl3，FeCl3，NaH；(b)为DMF，BF3/Et2O，醋酸酐/醋酸钠，三溴化硼；(c)为Pyrindin、三乙胺、氢氧化钾、三级丁醇钾、四级铵碱、乙醇钠、吗啉、四氢吡咯、氨基钠。本专利技术所用的多羟基酚可选用藤黄酚、焦棓酚、羟基氢醌、氢醌、儿茶酚、雷琐酚等，本专利技术所用的多羟基酚盐可选用藤黄酚盐、焦棓酚盐、羟基氢醌盐、氢醌盐、儿茶酚盐、雷琐酚盐等。本专利技术所用的对烷氧基苯酸可选用对羟基苯乙酸、对羟基苯甲酸、对甲氧基苯乙酸、对乙氧基苯乙酸等。本专利技术所用的对烷氧基苯酸盐可选用对羟基苯乙酸盐、对羟基苯甲酸盐、对甲氧基苯乙酸盐、对乙氧基苯乙酸盐等。反应时，上述多羟基酚盐和对烷氧基苯酸盐先转化城相应的多羟基酚与对烷氧基苯酸作为起始原料。2、中间体3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷CH3(CH3)(OH)CCH2CH(OCH3)2的合成方法它以丙酮、甲酸甲酯等为起始原料，通过丁酮烯醇钠加成获得乙酰乙醛缩二甲醇，再经格氏试剂亲核加成得到该中间体。具体反应如下 二、本专利技术吡喃异黄酮类灭螺剂胶体颗粒制剂的制作通过分析现有制剂，结合钉螺药物特点与钉螺生物习性，本专利技术一方面将吡喃异黄酮类灭螺剂药物转为相应钠盐，以增强其水溶解性，同时采用高分子量的工业明胶、阿拉伯胶、工业树脂等作为颗粒剂的包衣剂，用滚动法制丸技术制得胶体颗粒剂。该剂型有四大特色——遇水不崩解不松散，有一定的缓释性和良好的药物溶出性；使用便利；对环境安全；加工过程易于规模化。三、吡喃异黄酮类灭螺剂灭螺活性评价通过对钉螺实验室药效测试与现场测试，吡喃型异黄酮类化合物有良好的灭钉螺性能。四、吡喃异黄酮类灭螺剂毒性评价通过对哺乳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法，其特征在于它以多羟基酚或其盐、对烷氧基苯酸或其盐为起始原料，在催化条件下经缩合得脱氧安息香酸衍生物；在质子酸体系中，与二甲基甲酰胺闭环得异黄酮；再与中间体３－羟基－３－甲基－１，１－二甲氧基丁烷ＣＨ↓［３］（ＣＨ↓［３］）（ＯＨ）ＣＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＣＨ↓［３］）↓［２］在碱性条件下缩合即得本专利技术所述的产物，其反应路线如下：＊＊＊其中：Ｒ１＝Ｈ，烷基，苯基；Ｒ２＝Ｈ，烷基，苯基；Ｒ３＝Ｈ，烷基，苯基；Ｒ４＝Ｈ，烷基，苯基；所述中间体３－羟基－３－甲基－１，１－二甲氧基丁烷ＣＨ↓［３］（ＣＨ↓［３］）（ＯＨ）ＣＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＣＨ↓［３］）↓［２］的合成方法是，它以丙酮、甲酸甲酯等为起始原料，通过丁酮烯醇钠加成获得乙酰乙醛缩二甲醇，再经格氏试剂亲核加成得到该中间体，具体反应如下：＊＊＊。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：李洁，
申请(专利权)人：中国人民解放军南京军区联勤部军事医学研究所，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]