本发明专利技术公开了式（Ⅰ）的治疗活性化合物及其可药用盐和酯，其中Ｘ是－Ｏ－、－ＣＨ↓［２］－或－Ｃ（Ｏ）－；Ｚ是－ＣＨＲ↓［９］－或价键；Ｙ是－ＣＨ↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ（ＯＲ↓［１０］）－、－ＣＨ（ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ↓［２］）－，条件是，如果Ｚ是价键，则Ｙ不是Ｃ（Ｏ）；虚线代表任选的双键，在该情况下，Ｚ是－ＣＲ↓［９］－且Ｙ是－ＣＨ－、Ｃ（ＯＲ↓［１０］）－或－Ｃ（ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］）－；Ｒ↓［１］是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］或以上基团中的一种：ｎ是１－４；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］彼此独立地是Ｈ、低级烷基、低级烷氧基、－ＮＯ↓［２］、卤素、－ＣＦ↓［３］、－ＯＨ、－ＮＨＲ↓［８］或－ＣＯＯＨ；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［７］彼此独立地是Ｈ、低级烷基或低级羟基烷基；Ｒ↓［５］是↓［Ｈ］、低级烷氧基、－ＣＦ↓［３］、－ＮＨ↓［２］或－ＣＮ；Ｒ↓［６］是－ＮＯ↓［２］、－ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１９］、－ＣＦ↓［３］或ａ式，Ｒ↓［８］和Ｒ↓［１６］彼此独立地是Ｈ或酰基；Ｒ↓［９］是Ｈ或低级烷基；Ｒ↓［１０］是Ｈ、烷基磺酰基或酰基；Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］彼此独立地是Ｈ、低级烷基或酰基；Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１８］彼此独立地是Ｈ或－ＯＲ↓［２０］；Ｒ↓［１４］和Ｒ↓［１９］彼此独立地是Ｈ、酰基、烷基磺酰基、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ↓［１７］或Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↓［１７］；Ｒ↓［１５］是Ｈ或ＮＨ↓［２］；Ｒ↓［１７］是Ｈ或低级烷基；Ｒ↓［２０］是Ｈ或酰基。该化合物是Ｎａ↑［＋］／Ｃａ↑［２＋］交换机制的有效抑制剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的治疗活性化合物及其可药用盐和酯。本专利技术还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物。本专利技术的化合物是Na+/Ca2+交换机制的有效抑制剂。
技术介绍
Na+/Ca2+交换机制是调节细胞内的钠和钙离子浓度的离子转运机制之一。可以认为，能够选择性地抑制Na+/Ca2+交换机制并由此防止细胞内的Ca2+过载的化合物可用于预防局部缺血和再灌注后的心肌细胞损伤机制等。这些化合物可用于治疗局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、局部缺血性肾病以及在溶栓治疗、血管成形术、冠状动脉搭桥手术或器官移植和心律失常中保护细胞。能够抑制Na+/Ca2+交换体系的化合物先前已记载于例如公开的专利申请WO 97/09306、EP 0978506、EP 1031556、JP 11049752和JP 11302235。专利技术概述现已发现，式(I)化合物是Na+/Ca2+交换机制的特别有效的抑制剂，并且尤其可用于治疗心律失常。本专利技术的化合物具有式(I)所示的结构及其可药用盐和酯 其中X是-O-、-CH2-或-C(O)-；Z是-CHR9-或价键；Y是-CH2-、-C(O)-、CH(OR10)-、-CH(NR11R12)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O2)-，条件是，如果Z是价键，则Y不是C(O)；虚线代表任选的双键，在该情况下，Z是-CR9-且Y是-CH-、C(OR10)-或-C(NR11R12)-；R1是-(CH2)nNR4R7或以下基团中的一种 n是1-4，R2和R3彼此独立地是H、低级烷基、低级烷氧基、-NO2、卤素、-CF3、-OH、-NHR8或-COOH，R4和R7彼此独立地是H、低级烷基或低级羟基烷基，R5是H、低级烷氧基、-CF3、-NH2或-CN，R6是-NO2、-NR14R19、-CF3或 R8和R16彼此独立地是H或酰基，R9是H或低级烷基，R10是H、烷基磺酰基或酰基；R11和R12彼此独立地是H、低级烷基或酰基，R13和R18彼此独立地是H或-OR20，R14和R19彼此独立地是H、酰基、烷基磺酰基、C(S)NHR17或C(O)NHR17，R15是H或NH2， R17是H或低级烷基，R20是H或酰基。一类优选的化合物及其可药用盐和酯是下式化合物 其中R1、R2、R3、X、Y和Z如上所定义。另一类优选的化合物及其可药用盐和酯是其中的X是O且Z和Y是-CH2-的式(I)化合物。另一类优选的化合物及其可药用盐和酯是其中的X是O，Z是-CH2-且Y是CHOH的式(I)化合物。一小类优选的化合物及其可药用盐和酯是其中的R1是以下基团之一的式(I)化合物 另一小类优选的化合物及其可药用盐和酯是其中的R6是-NO2或-NR14R19的化合物。在该小类中，R14和R19彼此独立地是H、酰基或烷基磺酰基，R15和R16优选是H且R5是H或低级烷氧基。一小类优选的化合物是其中的R2和R3彼此独立地是H或卤素的化合物。氟是优选的卤素。一类优选的化合物是其中的n＝2的化合物。R4和R7优选是甲基。本专利技术还提供了包含式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。本专利技术还提供了抑制细胞内的Na+/Ca2+交换机制的方法，该方法包括，向有此需要的个体施用治疗有效量的式(I)化合物。本专利技术还提供了防止细胞内的Ca2+离子过载的方法，该方法包括，向有此需要的个体施用治疗有效量的式(I)化合物。本专利技术还提供了治疗心律失常的方法，该方法包括，向有此需要的个体施用治疗有效量的式(I)化合物。附图简述附图说明图1显示了实施例27的化合物对毒毛花甙G诱导的豚鼠离体乳头肌后收缩的抗心律失常作用。图2显示了实施例67的化合物对毒毛花甙G诱导的豚鼠离体乳头肌后收缩的抗心律失常作用。专利技术详述本专利技术的化合物可以用相应的苯酚衍生物(II)制备，其中R2、R3、X、Z和Y与以上所定义的相同。 合成方法如方案1中所示，其中将式(II)简写为Ar-OH(II)，R4、R5、R6、R7、R15和R16与以上所定义的相同，并且Hal是指卤素。可将式(II)化合物与1-氯-2-硝基苯衍生物反应生成硝基苯氧基化合物(10)，随后将其氢化得到苯胺衍生物(11)。通过与2-氯-5-硝基吡啶反应得到5-硝基吡啶-2-基氧基衍生物(12)。2-氧基甲基咪唑啉衍生物(14)可以用苯酚衍生物(II)经氰基甲基醚(13)合成，利用已知方法(例如J.Med.Chem.1994，37(12)，1874)将其转化成咪唑啉(14)。烷氧基叠氮化物衍生物(16)可以经相应的卤代烷氧基衍生物(15)通过与叠氮化钠反应来得到。通过与三苯基胺反应将叠氮化物(16)转化成胺(17)。2-(二甲基氨基)乙氧基衍生物(18)可通过将式(II)的苯酚直接与2-(二甲基氨基)氯乙烷反应来得到。 方案1 将硝基吡啶(22)还原、随后进行酰化、甲磺酰化等生成式(24)的化合物，如方案2所示。 方案2如以下方案3所示，其中R2和R3与以上所定义的相同，6-和7-羟基黄烷衍生物(2)可以从相应的黄烷酮(1)通过Clemmensen还原得到。6-和7-羟基黄烷酮(1)可以购买到，或者可以通过文献例如J.Org.Chem.，1960，25，1247-9和J.Org.Chem.，1958，23，1159-61所述的方法或者按照以下方案5所述的方法合成。 方案3以下方案4描述了2-苯基二氢化茚-5-醇(9)的合成，其中R2和R3与以上所定义的相同。对甲氧基苯甲醛(3)与取代的苯基乙酸(4)的缩合生成了相应丙烯酸(5)的顺式-和反式-异构体。在进行氢化和分子内的Friedel-Crafts反应之后，通过Clemmensen还原将1-二氢化茚酮(7)的羰基官能团还原。最后将甲氧基二氢化茚(8)在浓氢溴酸中回流得到2-苯基二氢化茚-5-醇(9)。 方案46-羟基黄烷酮衍生物可以按照方案5所示的方式合成。将2’，5’-二羟基苯乙酮或相应的苯基·乙基酮与适当的苯甲醛缩合，生成所需的6-羟基黄烷酮(36)和相应的查耳酮(35)的混合物。可将查耳酮环化成黄烷酮。 方案5 2-苯基苯并二氢吡喃-4，6-二醇衍生物(37)可以用相应的6-羟基黄烷酮(36)通过还原得到，如方案6所示。将这些二醇衍生物进一步还原成6-羟基黄烷(38)。 方案6如以下方案7所示，4-氨基-2-苯基苯并二氢吡喃醇衍生物(19)可以用相应的黄烷酮(1)经羟基-2-苯基苯并二氢吡喃-4-酮肟(20)来合成。将肟衍生物还原得到4-氨基-2-苯基苯并二氢吡喃醇(21)，将其通过常规方法烷基化或酰化。4-羟基-2-苯基苯并二氢吡喃醇衍生物可通过类似的方法处理。 方案7以下方案8描述了7-羟基异黄酮(29)和7-羟基异黄烷(30)的合成，其中R2和R3与以上所定义的相同。将3-甲氧基苯酚用取代的苯乙酸酰化得到相应的2-羟基脱氧安息香(27)，将其用原甲酸三乙酯环化得到异黄酮(28)。用氢溴酸脱保护并且进行催化氢化得到7-羟基异黄烷(30)。 方案8以下方案9描述了2-苯基-2，3-二氢苯并氧硫杂环己二烯-6-醇(34)的合成。将2-巯基苯-1，4-二醇与苯乙烯环氧化物在碱存在下反应得到硫化物(33)。利用酸性离子交换剂进行闭环得到本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其可药用盐和酯： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｘ是－Ｏ－、－ＣＨ↓［２］－或－Ｃ（Ｏ）－； Ｚ是－ＣＨＲ↓［９］－或价键； Ｙ是－ＣＨ↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ（ＯＲ↓［１０］）－、－ＣＨ（ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ↓［２］）－，条件是，如果Ｚ是价键，则Ｙ不是Ｃ（Ｏ）； 虚线代表任选的双键，在该情况下，Ｚ是－ＣＲ↓［９］－且Ｙ是－ＣＨ－、Ｃ（ＯＲ↓［１０］）－或－Ｃ（ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］）－； Ｒ↓［１］是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］或以下基团中的一种： ＊＊＊ ｎ是１－４， Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］彼此独立地是Ｈ、低级烷基、低级烷氧基、－ＮＯ↓［２］、卤素、－ＣＦ↓［３］、－ＯＨ、－ＮＨＲ↓［８］或－ＣＯＯＨ， Ｒ↓［４］和Ｒ↓［７］彼此独立地是Ｈ、低级烷基或低级羟基烷基， Ｒ↓［５］是Ｈ、低级烷氧基、－ＣＦ↓［３］、－ＮＨ↓［２］或－ＣＮ， Ｒ↓［６］是－ＮＯ↓［２］、－ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１９］、－ＣＦ↓［３］或 ＊＊＊ Ｒ↓［８］和Ｒ↓［１６］彼此独立地是Ｈ或酰基， Ｒ↓［９］是Ｈ或低级烷基， Ｒ↓［１０］是Ｈ、烷基磺酰基或酰基； Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］彼此独立地是Ｈ、低级烷基或酰基， Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１８］彼此独立地是Ｈ或－ＯＲ↓［２０］， Ｒ↓［１４］和Ｒ↓［１９］彼此独立地是Ｈ、酰基、烷基磺酰基、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ↓［１７］或Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↓［１７］， Ｒ↓［１５］是Ｈ或ＮＨ↓［２］， Ｒ↓［１７］是Ｈ或低级烷基， Ｒ↓［２０］是Ｈ或酰基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：T科斯凯莱宁，L奥措玛，A卡亚莱宁，P科托沃里，J腾胡宁，S拉斯库，P诺勒，E蒂艾宁，O托梅坎加斯，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]
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