哌嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物，以及它们的药用盐、溶剂化物和酯，其中Ｒ↑［１］至Ｒ↑［７］具有说明书和权利要求给出的定义。它们可以以药物制剂的形式用于治疗或预防中枢神经系统疾病、中枢神经系统损伤、心血管疾病、胃肠道疾病、尿崩症、Ⅱ型糖尿病、肥胖症和睡眠呼吸暂停。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的哌嗪衍生物，用于制备它们的方法和中间体，含有它们的药物组合物，以及它们的医药用途。本专利技术的化合物用于治疗肥胖和其它疾病。本专利技术具体地涉及式I化合物，它们的药用盐、溶剂化物和酯 其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚磺酰基(sulfoxyl)，芳基亚磺酰基(sulfoxyl)，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，一-和二-烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基和杂环基，或者R3和R4一起形成-CH2-CH2-CH2-基团；条件是R1、R2、R3和R4部分中至少一个不是氢；R5为氢，烷基或环烷基；R6为氢，烷基，环烷基，羟基烷基或烷氧基烷基；和R7为氢，卤素，烷基，环烷基，羟基烷基，羧基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧基羰基烷基，芳氧基羰基烷基，甲酰基，烷基羰基，烷氧基或烷硫基。已经认识到，肥胖症是一种受环境因素影响的疾病过程，其中传统的节食和锻炼减重法需要治疗产品的补充(S.Parker，″ObesityTrends andTreatments″，Scrip Reports，PJB Publications Ltd，l996)。一个人是否属于超重或肥胖一般以其由体重(kg)除以身高的平方(m2)所计算的体质指数(BMI)为基础确定。这样，BMI的单位是kg/m2，并可以计算在每十年的最小死亡率相关的BMI范围。超重被定义在25-30kg/m2的范围，而肥胖症为BMI大于30kg/m2。这种定义的问题是它没有考虑体重中肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。考虑到这一点，肥胖也可以以身体脂肪含量为基础定义对于男性和女性分别为大于25％和30％。随着BMI的增加，排除其它危险因素，死亡的危险也增加。伴随肥胖最常见的疾病是心血管病(尤其是高血压)，糖尿病(肥胖会加速糖尿病的发展)，胆囊病(尤其是癌症)和再生疾病。研究已经显示，即使是体重的有限减少也可能引起冠心病发展的明显降低。已经上市的减肥剂包括奥利司他(Orlistat)(XENICAL)和Sibutramine。奥利司他(一种脂肪酶抑制剂)抑制脂肪的直接吸收，并产生很不愉快(虽然相对无害)的副作用如腹泻。Sibutramine(一种混合的5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂)对一些患者会增加血压和心率。血清紧张素释放剂/再摄取抑制剂fenfluramine(Pondimin)和dexfenfluramine(ReduxTM)已经被报道在很长的周期(多于6个月)减少食物吸收和体重。但是，在报道了与其使用有关的心脏瓣膜异常的初步证据之后，两个产品都被撤销。因此需要开发更安全的减肥剂。非选择性5-HT2C受体激动剂/部分激动剂m-氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TFMPP)已经对大鼠显示降低食物吸收(G.A.Kennett andG.Curzon，Psychopharmacol.，1988，96，93-100；G.A.Kennett，C T.Dourishand G.Curzon，Eur.J.Pharmacol.，1987，141，429-435)并加速行为饱感后果的出现(S.J.Kitchener and C T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。最近对正常的自愿者和肥胖者用mCPP研究发现都对食物吸收显示出降低。单剂量的mCPP对于女性自愿者降低食物吸收(A.E.S.Walsh等，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)，而对于肥胖的男性和女性在14天疗程的亚慢性治疗都降低食欲和体重(P.A.Sargeant等，Psychopharmacol.，1997，133，309-312)。mCPP的厌食作用对于5-HT2C受体剔除的突变小鼠不存在(L.H.Tecott等，Nature，1995，374，542-546)，并在大鼠体内被5-HT2C受体拮抗剂SB-242084所拮抗(G.A.Kennett等，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此，似乎mCPP经对5-HT2C受体的激动作用降低食物吸收。其它已经被推荐为抗抑郁剂和抗生素的化合物，例如1，2，3，4，包括1，2，3，4-四氢吡嗪并吲哚和1-(2-氨基乙基)吲哚-2-羧酸乙酯(Rajur等(1989)Indian J.Chem.，28B(12)，1065-1068)，三环pyrazidole类似物(Grinev等(1984)，Khim.Farm.Zh.18(2)，159-163)，1-甲基氨基-9-甲基-1，2，3，4-四氢咔唑衍生物(Andreeva等(1976)，Khim.Farm.Zh.，10(11)，46-49)，和丝裂霉素类似物(Yamada等(1972)，Agr.Biol.Chem.，36(1)，106-111)在结构上是不同的。并且，美国专利3,317,524公开了结构上不同的1，2，3，4-四氢-吡嗪并吲哚，其作为抗炎药、中枢神经系统抑制剂、镇痛药和抗惊阙剂。本专利技术的一个目的是提供用于治疗，并且尤其是用作抗肥胖剂的选择性的、直接作用的5-HT2受体配体。本专利技术的进一步目的是提供用于治疗，并且尤其是用作抗肥胖剂的直接作用的5-HT2B和/或5-HT2C受体选择性的配体。本专利技术的进一步目的是提供用于治疗，并且尤其是用作抗肥胖剂的选择性的、直接作用的5HT2C受体配体，优选5HT2C受体激动剂。式(I)化合物还用于治疗和/或预防与升高的血糖有关的疾病，特别是糖尿病(包括II型或者非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，I型或者胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，和III型或者营养不良-相关的糖尿病)。该糖尿病可以是胰腺疾病继发性的糖尿病，或者与使用类固醇相关的糖尿病。式(I)化合物还用于治疗和/或预防高血糖症的后遗症，治疗和/或预防糖尿病并发症，以及治疗胰岛素依赖性。本专利技术特别用于治疗和/或预防糖尿病(包括II型或者非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，I型或者胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，和III型或者营养不良-相关的糖尿病)，尤其用于治疗或预防II型糖尿病。本专利技术包括按照式I的化合物在与升高的血糖有关的疾病的急性和/或慢性治疗和/或预防中的用途，特别是在与升高的血糖有关的疾病的急性和/或慢性治疗中的用途，尤其是在与升高的血糖有关的疾病的急性治疗中的用途。糖尿病是患者的控制血中葡萄糖的能力损伤的疾病，因为适当地反应于胰岛素作用的能力已部分地丧失。对于II型糖尿病，通常被称为II型非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，其占发达国家中全部糖尿病患者的80-90％，胰腺中的胰岛依旧产生胰岛素。但是，目标器官，主要是肌肉、肝脏和脂肪组织，显示出对胰岛素刺激的很强的抗性，由此身体通过产生胰岛素的异常高的水平进行补偿。但是，在该疾病的后期，由于胰腺耗竭胰岛素分泌下降。当前对于糖尿病的一线治疗通常包括采用低脂肪和葡萄糖的饮食，和进行常规的锻炼。但是，顺应性可以被缓和，随着疾病的发展，应用降血糖药例如磺酰脲或二甲双胍进本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，它们的药用盐、溶剂化物和酯：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，一－和二－烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基和杂环基，或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起形成－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－基团；　　　　条件是Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］部分中至少一个不是氢；　　　　Ｒ↑［５］为氢，烷基或环烷基；　　　　Ｒ↑［６］为氢，烷基，环烷基，羟基烷基或烷氧基烷基；和　　　　Ｒ↑［７］为氢，卤素，烷基，环烷基，羟基烷基，羧基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧基羰基烷基，芳氧基羰基烷基，甲酰基，烷基羰基，烷氧基或烷硫基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P哈巴森，P马太，M米勒，H里什泰，S勒韦尔，S泰勒，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，韦尔纳利斯研究有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]