用取代杂环脲抑制RAF激酶制造技术

本发明专利技术涉及新的取代脲化合物，含该化合物的组合物，及其用于制备治疗ｒａｆ激酶所介导的肿瘤的药物的用途。所述的取代脲化合物包括通式如下所述的吡唑脲化合物，其中，Ｒ↑［１］选自卤素，至多全卤代的烷基，环烷基，杂芳基，芳基，烷芳基；Ｒ↑［２］选自Ｈ，卤素，至多全卤代的烷基，环烷基，杂芳基，芳基，烷芳基；Ｂ是一个至多３环的芳香环结构。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为98813623.6，专利技术名称为“用取代杂环脲抑制RAF激酶”的分案申请专利
本专利技术涉及一组芳基脲在治疗raf所介导疾病中的用途，以及用于上述治疗的药物组合物。
技术介绍
p21ras癌基因是人实质癌发生与发展的主要原因之一，30％癌症患者的该基因发生了突变(Bolton等，Ann.Rep.Med.Chem.1994，29，165-74；Bos.Cancer.Res.1989，49，4682-9)。非突变正常形式的ras蛋白是几乎所有组织内由生长因子受体指向的信号转道级联中的关键元素(Avruch等，Trends Biochem.Sci.1994，19，279-83)。生物化学上，ras是一种结合鸟嘌呤核苷酸的蛋白质，活性结合GTP与静息态结合GDP之间的循环受到ras内源性GTP酶活性和其他调节蛋白的严格控制。癌细胞内的突变ras的内源性GTP酶活性提高，于是，蛋白质向下游效应物，例如raf激酶，发出组成性生长信号。因此造成带有这些突变蛋白的细胞的癌性生长(Magnuson等，Semin.Cancer Biol.1994，5，247-53)。已知，抑制活性ras的效应，例如通过给予raf激酶的去活化抗体或共表达显性失活raf激酶或作为raf激酶底物的显性失活MEK，以抑制raf激酶信号通路，可使转化细胞回复到正常的生长表型(参见Daum等，Trends Biochem.Sci.1994，19，474-80；Fridman等，J.Biol.Chem.1994，269，30105-8)。Kolch等，Nature，1991，349，426-28)进一步指出，在膜相关癌基因中，以反义RNA抑制raf表达可抑制细胞增殖。与此类似，在体外和体内都发现raf激酶抑制(用反义寡脱氧核苷酸)与多种人肿瘤生长抑制相关(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75)。专利技术概述本专利技术提供作为raf激酶抑制剂的化合物。由于该酶是p21ras的下游效应物，本专利技术抑制剂可用于药物组合物，按指示用于人或兽的raf激酶路径抑制，例如，用于治疗由raf激酶介导的肿瘤或细胞癌性生长。具体地说，这些化合物可用于治疗人或动物的癌症，例如鼠，实质癌，因为这些癌症的发展都依赖于ras蛋白信号传导级联，因而易于通过中断级联(例如通过抑制raf激酶)得到治疗。所以，本专利技术化合物可用于治疗诸如恶性癌症(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)，骨髓病(例如髓性白血病)或腺瘤(例如结肠绒毛腺瘤)等实质癌。本专利技术提供抑制raf路径的、统称芳基脲的化合物，包括芳基和杂芳基类似物。本专利技术还提供治疗人或动物raf介导的疾病的方法。本专利技术涉及治疗raf所介导癌细胞生长的化合物和方法，所述方法包括给予通式I化合物或其药学上认可的盐 其中的B是一个非取代或取代的、至多3环的芳基或杂芳基，具有至多30个碳原子，具有至少一个5元或6元芳香结构，含有0-4个选自氮、氧和硫的原子。A是一个杂芳基，详见后文。芳基和杂芳基B可含有分开的环结构，可包括芳基、杂芳基和环烷基结构的组合。这些芳基和杂芳基的取代基很多，包括卤素、氢、巯基、氰基、硝基、胺和各种以碳为基础的基团，包括含有一个或多个硫、氮、氧和/或卤素的基团，详见后文。合适的通式I芳基和杂芳基B包括但不限于4-30个碳原子的、1-3环的芳香环结构，至少其中之一是一个5元或6元芳香环。一个或多个上述环可有1-4个碳原子被氧、氮和/或硫原子取代。合适的所述芳香环结构包括苯基，吡啶基，萘基，嘧啶基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，邻苯二甲酰亚氨基及其组合，例如二苯醚(苯氧基苯基)，二苯硫醚(苯硫基苯基)，二苯胺(苯基氨基苯基)，苯基·吡啶基醚(吡啶基氧苯基)，吡啶基甲基苯基，苯基·吡啶基硫醚(吡啶基硫苯基)，苯基·苯并噻唑基醚(苯并噻唑基氧苯基)，苯基·苯并噻唑基硫醚(苯并噻唑基硫苯基)，苯基·嘧啶基醚，苯基·喹啉基硫醚，苯基·萘基醚，吡啶基·萘基醚，吡啶基·萘基硫醚，和邻苯二甲酰亚氨基甲基苯基。合适的杂芳基包括但不限于5-12个碳原子的芳香环或1-3环环系统，其中至少一个是芳香性的，其中一个或多个环内的一个或多个，例如1-4个碳原子可被氧、氮或硫原子取代。每个环一般含3-7个原子。例如，B可以是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或4-三嗪基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或-4吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，3，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基，2-、3-或4-4H-硫代吡喃基，3-或4-哒嗪基、吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并-1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，或者，B还可以是取代苯基、2-或3-噻吩基、1，3，4-噻二唑基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-噻唑基或5-噻唑基等。例如，B可以是4-甲基-苯基，5-甲基-2-噻吩基，4-甲基-2-噻吩基，1-甲基-3-吡咯基，1-甲基-3-吡唑基，5-甲基-2-噻唑基或5-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基。合适的烷基或烷氧基等基团的烷基部分在本文中包括甲基，乙基，丙基，丁基等，包括所有直链和支链异构体，例如异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。合适的芳基例如苯基和1-和2-萘基。合适的环烷基包括环丙基，环丁基，环己基等。“环烷基”在此表示有或没有烷基取代基的环结构，例如“C4环烷基”包括甲基取代的环丙基和环丁基。“环烷基”还包括饱和杂环基团。合适的卤素包括F，Cl，Br和/或I，一取代至全取代(即，基团上的所有H原子被卤原子所取代)，在给定基团上还可能是不同种卤原子的混取代。如上所述，这些环系统可以是非取代的，或被卤代、至多全卤代。B的其他合适的取代基包括烷基、烷氧基、羧基、环烷基、芳基、杂芳基、氰基、羟基和胺。这些取代基在此统称为X和X′，包括-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5′，-C(O)R5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5′，-NR5C(O)OR5′本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其通式如下所述：＊＊＊其中，Ｒ↑［２］选自Ｈ，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［３′］，Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［３－１０］环烷基，Ｃ↓［７－２４］烷芳基，Ｃ↓［４－２ ３］烷基杂芳基，Ｃ↓［１－１０］取代烷基，Ｃ↓［３－１０］取代环烷基，Ｃ↓［７－２４］取代烷芳基，Ｃ↓［４－２３］取代烷基杂芳基，如果Ｒ↑［２］被取代，它被一个或多个以下基团取代：－ＣＮ，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［３′］，－ＮＯ↓［２］，－ＯＲ↑［４］，－ＳＲ↑［４］，卤素，至多全卤代，其中的Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３′］各自选自：Ｈ，－ＯＲ↑［４］，－ＳＲ↑［４］，－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４′］，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］，－Ｃ （Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［３′］，Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［３－１０］环烷基，Ｃ↓［６－１４］芳基，Ｃ↓［３－１３］杂芳基，Ｃ↓［７－２４］烷芳基，Ｃ↓［４－２３］烷基杂芳基，至多全卤代的Ｃ↓［１－１０］烷基，至多全卤代的Ｃ↓［３－１０］环烷基，至多全卤代的Ｃ↓［６－１４］芳基和至多全卤代的Ｃ↓［３－１３］杂芳基，其中的Ｒ↑［４］和Ｒ↑［４′］各自选自：Ｈ，Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［３－１０］环烷基，Ｃ↓［６－１４］芳基，Ｃ↓［３－１３］杂芳基，Ｃ↓［７－２４］烷芳 基，Ｃ↓［４－２３］烷基杂芳基，至多全卤代的Ｃ↓［１－１０］烷基，至多全卤代的Ｃ↓［３－１０］环烷基，至多全卤代的Ｃ↓［６－１４］芳基和至多全卤代的Ｃ↓［３－１３］杂芳基，其中的Ｒ↑［１］选自卤素，Ｃ↓［３－１０］烷基，Ｃ↓［１－１ ３］杂芳基，Ｃ↓［６－１４］芳基，Ｃ↓［７－２４］烷芳基，Ｃ↓［３－１０］环烷基，至多全卤代的Ｃ↓［１－１０］烷基，至多全卤代的Ｃ↓［３－１０］环烷基，至多全卤代的Ｃ↓［１－１３］杂芳基，至多全卤代的Ｃ↓［６－１４］芳基和至多全卤代的Ｃ↓［７－２４］烷芳基，Ｒ↑［ｃ］是Ｈ，卤素，Ｃ↓［１－１０］烷基，至多全卤代的Ｃ↓［１－１０］烷基，或者与Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１］、Ｒ↑［ｃ］所结合的环碳原子形成一个５元或６元环烷基、芳基或杂芳环，其中０－２元选择Ｏ、Ｎ和Ｓ，Ｂ是 一个至多３环的芳香环结构，选自：＊＊＊它是非取代的，或被卤代、至多全卤代，其中的ｎ＝０－２；各Ｘ↑［１］选自Ｘ所对应的组或选自...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J迪马，U基海尔，TB洛因格，HP保尔森，B里德，WJ斯科特，RA史密斯，JE伍德，H托姆穆克达，J约翰逊，W李，A雷德曼，R西布利，J雷尼克，
申请(专利权)人：拜尔有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]