多环鸟嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂制造技术

式（Ⅰ．１）或（Ⅱ．１）的多环鸟嘌呤磷酸二酯酶Ⅴ抑制剂，其中的变项如本文所定义，该化合物可用于治疗性功能障碍和其它生理性病症（Ⅰ）、（Ⅱ），一个典型实例是：（Ⅲ）。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
专利
本专利技术涉及多环核苷酸鸟嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂。相关领域描述Kenneth J.Murray在“磷酸二酯酶VA抑制剂”，DN & P6(3)，pp.150-156(1993年4月)(该文献全文在此引作参考)中描述了对多种生理性疾病具有潜在治疗价值的磷酸二酯酶(“PDE”)V抑制剂化合物。Murray在论文中公开的一种化合物是MIMAX，一种8位被-NHCH3取代的多环黄嘌呤PDE V抑制剂。US 5,409,934、US 5,470,579、WO93/23401、WO 92/05176和WO 92/05175(每篇文献均全文在此引作参考)公开了8位被多种不同官能团取代的一系列黄嘌呤PDE V抑制剂。用于治疗阳痿的其它类型的杂环PDE V抑制剂公开于U.S.6,140,329、U.S.6,100,270和WO 94/28902中，所有这些文献均全文在此引作参考。现已发现特定的PDE V抑制剂用于特定的适应症。例如，特定PDEV抑制剂在治疗阳痿上的应用通过推出昔地那非柠檬酸盐而获得了商业成功，该盐是一种已知称为Viagra(Pfizer，NY，NY)的PDE V抑制剂。EP 702 555 B1中教导了Viagra的化学和应用，包括其治疗勃起障碍的作用机理。另一种用于治疗勃起障碍的PDE V抑制剂公开于WO 99/24433中。勃起障碍是一种可治疗的、高度公认的健康忧虑，在美国的患者就超过3千万，包括65岁以上者中的四分之一的患者。当男性不能持续地维持足以进行性交的勃起时就发生了勃起障碍。过去，生理性原因是勃起障碍的最常见的解释，或者它被认为是老化的自然组成。但是，现在的研究者认识到，70％以上的勃起障碍是由于身体或医学问题。有数种因素可以引起勃起障碍，包括·血液循环差-动脉粥样硬化或者动脉硬化、高血压和高胆固醇。·神经性疾病-多发性硬化、阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。·激素失衡-糖尿病、甲状腺疾病和低睾酮水平。·创伤-脊髓损伤、前列腺手术或骨盆区域的其它创伤。·处方与非处方药物-血压药物、抗抑郁药和某些联用药物。·生活方式习惯-烟、酒和其它药物。U.S.5,939,419和U.S.5,393,755(这两篇文献都全文在此引作参考)公开了用于治疗心血管和肺部疾病的多环鸟嘌呤PDE V衍生物。正如代表性领域显示的那样，已经发现某些黄嘌呤/鸟嘌呤PDE V抑制剂可用于治疗心血管和肺部疾病，而其它的一些可用于治疗阳痿。本专利技术的目的是提供多环的鸟嘌呤PDE V抑制剂，它们具有一种或多种下列性质有益的治疗性能、有用的药理学性质和良好的代谢稳定性。本专利技术的另一个目的是提供多环的鸟嘌呤PDE V抑制剂，该抑制剂可有效治疗其中PDE V起作用的各种生理性症状和疾病。本专利技术的另一个目的是提供多环的鸟嘌呤PDE V抑制剂，该抑制剂是高效的并且相对于其它类型的PDE具有高度选择性。本专利技术的另一个目的是提供多环的鸟嘌呤PDE V抑制剂，该抑制剂治疗勃起障碍特别有效，同时具有最低的副作用。本专利技术的这些和其它目的将随着说明的展开清晰呈现。专利技术概述本专利技术一方面提供了式(I.1)或(II.1)化合物或者其可药用盐或溶剂化物 或 其中q＝0或1；R1是H、环烷基、烷基、R23-烷基-或R26；Ra、Rb和Rc彼此独立地是H、烷基、环烷基、芳基、R22-芳基-或R24-烷基-；或者Ra和Rb与和它们相连的碳原子一起形成4-7元环，且Rc是H或烷基；或者Ra和Rc与和它们相连的碳原子一起形成4-7元环，且Rb是H或烷基；(i)X是一个键；Y是H、R26、环烷基、烷基、R25-烷基-或-(CH2)tTCOR100，其中t是1-6，T是-O-或-NH-，且R100是H、R26、烷基或R26-烷基-；并且R2是一卤代烷基、非三氟甲基的多卤代烷基、叠氮基、氰基、肟基、环烯基、杂芳基、R22-杂芳基-或R27-烷基-；(ii)X是一个键；Y是Q-V，其中Q是一个键或C1-C8烷基，且V是(a)被硝基、氨基磺酰基、氰基、一卤代烷基、非三氟甲基的多卤代烷基、硫羟基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、-OCF3或酰氧基取代的芳基，并且其可任选地被1-3个独立地选自R21的另外的取代基进一步取代；(b)R22-杂芳基-；或者(c)芳基或杂芳基，它们各自独立地在基团V的相邻原子上被2个取代基取代，连接形成稠合的非芳族的4-8元碳环或杂环，并且任选地被1-2个独立地选自R21的另外的取代基进一步取代；并且R2是H、卤素、-CONHR6、-CONR6R7、-CO2R6、一卤代烷基、多卤代烷基、叠氮基、氰基、-C＝N-OR6、环烷基、环烷基烷基、R26、氨基磺酰基、烷基或R23-烷基-；(iii)X是-O-或-S-；Y如以上部分(i)中所定义；并且R2是R26、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环烯基或R28-烷基-；(iv)X是-O-或-S-；Y如以上部分(ii)中所定义；并且R2是烷基、R26、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环烯基或R28-烷基-；(v)X是-SO-或-SO2-；Y如上面部分(i)或(ii)中所定义；并且R2是烷基、R26、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环烯基或R28-烷基-；(vi)X是-NR8-；Y如上面部分(i)中所定义；并且R2是(R29)p-烷基-、环烷基、(R30)p-环烷基-、环烯基、(R30)p-环烯基-、杂环烷基或(R30)p-杂环烷基-；(vii)X是-NR8-；Y如上面部分(ii)中所定义；并且R2是烷基、R26、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环烯基或R31-烷基-；或者(viii)X是-C≡C-；Y如上面部分(i)或(ii)中所定义；并且R2是烷基、R26、环烷基、环烷基烷基或R23-烷基-；其中，R6是H或R7；R7是烷基、环烷基或环烷基烷基；R8是杂环烷基或R6；R21是1-6个独立地选自下列基团的取代基卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、苯基、硝基、氨基磺酰基、氰基、一卤代烷基、多卤代烷基、硫羟基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羧基、-C(O)OR34、氨基甲酰基、-OCF3和酰氧基；R22是1-6个独立地选自烷基和R21的取代基；R23是环烷氧基芳氧基、烷硫基、芳硫基、环烷基或R28；R24是环烷基或R26；R25是羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或R26；R26是芳基、R22-芳基-、杂芳基或R22-杂芳基-；R27是环烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳基、R22-杂芳基-、环烷基、杂环烷基、环烯基、环烷基氨基或杂环烷基氨基；R28是环烷基氨基、杂环烷基氨基或R25；R29是烷氧基、环烷基氨基、杂环烷基氨基或R26；R30是卤素、羟基、烷氧基、氨基、氨基磺酰基、氰基、一卤代烷基、多卤代烷基、硫羟基、烷硫基、烷基、环烷基、环烷基烷基或酰氧基；R31是环烷基或R28；R34是烷基、芳基、芳烷基和杂芳基；并且p是1-4。本专利技术包括至少一种式(I.1)或(II.1)的化合物，其包括至少一种本专利技术化合物的任何的和所有的对映体、立体异构体、旋光异构体(rotomers)、互变异构体和前药。式(I.1)或(II.1)的化合物还包括其相应的盐、溶剂化物、酯等。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ．１）或（Ⅱ．１）的化合物或者其可药用盐或溶剂化物＊＊＊其中ｑ＝０或１；Ｒ↑［１］是Ｈ、环烷基、烷基、Ｒ↑［２３］－烷基－或Ｒ↑［２６］；Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］彼此独立地分别是Ｈ、烷 基、环烷基、芳基、Ｒ↑［２２］－芳基－或Ｒ↑［２４］－烷基－；或者Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］与和它们均相连的碳原子一起形成４－７元环，且Ｒ↑［ｃ］是Ｈ或烷基；或者Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｃ］与和它们各自相连的碳原子一起形成４－７元环， 且Ｒ↑［ｂ］是Ｈ或烷基；（ｉ）Ｘ是一个键；Ｙ是Ｈ、Ｒ↑［２６］、环烷基、烷基、Ｒ↑［２５］－烷基－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＴＣＯＲ↑［１００］，其中ｔ是１－６，Ｔ是－Ｏ－或－ＮＨ－，且Ｒ↑［１００］是Ｈ、Ｒ↑［２６］、烷 基或Ｒ↑［２６］－烷基－；并且Ｒ↑［２］是一卤代烷基、非三氟甲基的多卤代烷基、叠氮基、氰基、肟基、环烯基、杂芳基、Ｒ↑［２２］－杂芳基－或Ｒ↑［２７］－烷基－；（ｉｉ）Ｘ是一个键；Ｙ是Ｑ－Ｖ，其中Ｑ是一个键或Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［８］烷基，且Ｖ是：（ａ）被硝基、氨基磺酰基、氰基、一卤代烷基、非三氟甲基的多卤代烷基、硫羟基、烷硫基、环烷基、环烷基烷基、－ＯＣＦ↓［３］或酰氧基取代的芳基，并且其可任选地被１－３个独立地选自Ｒ↑［２１］的另外的取代基进一 步取代；（ｂ）Ｒ↑［２２］－杂芳基－；或者（ｃ）芳基或杂芳基，它们各自独立地在基团Ｖ的相邻原子上被２个取代基取代，连接形成稠合的非芳族的４－８元碳环或杂环，并且任选地被１－２个独立地选自Ｒ↑［２１］的另外的取代基进一步取代； 并且Ｒ↑［２］是Ｈ、卤素、－ＣＯＮＨＲ↑［６］、－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、一卤代烷基、多卤代烷基、叠氮基、氰基、－Ｃ＝Ｎ－ＯＲ↑［６］、环烷基、环烷基烷基、Ｒ↑［２６］、氨基磺酰基、烷基或Ｒ↑［２３］－ 烷基－；（ｉｉｉ）Ｘ是－Ｏ－或－Ｓ－；Ｙ如以上部分（ｉ）中所定义；并且Ｒ↑［２］是Ｒ↑［２６］、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环烯基或Ｒ↑［２８］－烷基－；（ｉｖ）Ｘ是－Ｏ－或－Ｓ－；Ｙ如以上部分（ｉ ｉ）中所定义；并且Ｒ↑［２］是烷基、Ｒ↑［２６］、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环烯基或Ｒ↑［２８］－烷基－；（ｖ）Ｘ是－ＳＯ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：T亚斯柏伦，徐元昆，DA皮莎尼斯基，苏鲁，王洋恩，S查卡拉曼尼尔，JW克拉德，AW斯丹弗，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]