本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的甘氨酸取代的噻吩并［２，３－ｄ］嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中Ｘ是Ｏ或Ｈ，Ｈ；Ａ是Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ↑［６］）、Ｏ或一条键；Ｒ↑［１］是（１－４Ｃ）烷基、（２－４Ｃ）烯基、苯基或（２－５Ｃ）杂芳基，所述苯基或杂芳基环可选地被一个或多个下列取代基取代：羟基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、氨基或（１－４Ｃ）（二）烷基氨基；Ｒ↑［２］是Ｈ、（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基（２－４Ｃ）烷基或羟基（２－４Ｃ）烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以独立地选自Ｈ和羟基（１－４Ｃ）烷基；Ｒ↑［５］是Ｈ或（１－４Ｃ）烷基；Ｒ↑［６］可以选自与Ｒ↑［１］所述相同的基团。本发明专利技术的化合物具有ＬＨ以及ＦＳＨ受体活化活性，能够用在调节生育力的疗法中。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,3-d]嘧啶的制作方法
本专利技术涉及具有糖蛋白激素激动活性的化合物，特别是具有促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)激动活性的化合物。本专利技术此外涉及含有它们的药物组合物以及这些化合物在医疗中的用途，特别是用于生育控制。促性腺激素在多种机体功能中起到重要功能，包括代谢、温度调节和生殖过程。垂体促性腺激素FSH和LH例如在刺激卵泡发育和成熟中扮演关键角色，LH参与诱导排卵过程(Sharp，R.M.Clin.Endocrinol33787-807，1990；Dorrington and Armstrong，RecentProg.Horm.Res35301-342，1979；Levy et al，HumanReproduction152258-2265，2000)。目前，LH在临床上与FSH联合用于刺激卵巢，也就是过度刺激卵巢，用于不孕不排卵妇女的体外受精(IVF)和诱导排卵(Insler，V.，Int.J.Fertility3385-97，1988，Navot and Rosenwaks，J.VitroFert.Embryo Transfer53-13，1988)，以及用于男性性腺机能减退症和男性不育。促性腺激素作用于特殊的生殖腺细胞类型，引发卵巢和睾丸的分化和类固醇合成。这些垂体与胎盘激素的作用受特异性血浆膜受体的介导，这些血浆膜受体是一大家族G-蛋白偶联受体的成员。它们由单一的多肽和七种跨膜结构域组成，能够与Gs蛋白发生相互作用，引起腺苷酸环化酶的活化。用于治疗目的的促性腺激素能够从人尿来源分离，但是纯度低(Morse et al，Amer.J.Reproduct.Immunol.and Microbiology17143，1988)。作为替代选择，它们可以作为重组的促性腺激素被制备。除了这些蛋白质以外，促性腺激素受体能够被合成的小分子化合物活化或灭活。WO 00/61586已经描述了二环杂芳族化合物。体外和体内实验显示，它们可用作LH激动剂。在正常的女性中，垂体LH和FSH的释放是以中期突然释放为特征的，它先于排卵。排卵是以三种不同的生理现象为特征的，也就是卵母细胞成熟、卵泡破裂和黄体化。LH突然释放在体内诱导这些现象中的角色是毋庸置疑的，而FSH突然释放的角色不太清楚。不过，最近已经显示，FSH在体外通过诱导丘细胞产生一种因子来诱导卵母细胞成熟，该因子明确地克服次黄嘌呤诱发的减数分裂抑制(Lu et al，Mol.Cell.Endocrinol.164191-196，2000)。该因子被认为是一种减数分裂活化甾醇(MAS)。本专利技术提供显示LH活性的小分子化合物。除了LH活性以外，它们还意外地具有FSH活性。一般而言，这些化合物是噻吩并嘧啶，其在嘧啶环的4-位被苯基取代，该苯基又在间位被取代。该取代基包含三原子间隔基(NH-C(O)-CH2)，它进一步被取代的氨基所官能化。一般地，这些化合物具有不同程度的，但是通常小于LH激动活性的FSH激动活性。本专利技术涉及通式I的甘氨酸取代的噻吩并嘧啶衍生物 (式I)或其药学上可接受的盐，其中X是O或H，H；A是S、NH、N(R6)、O或一条键；R1是(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、苯基或(2-5C)杂芳基，所述苯基或杂芳基环可选地被一个或多个下列取代基取代羟基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、氨基或(1-4C)(二)烷基氨基；R2是H、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基或羟基(2-4C)烷基；R3和R4可以独立地选自H、(1-4C)烷基和羟基(1-4C)烷基；R5是H或(1-4C)烷基；R6可以选自与R1所述相同的基团。用在式I定义中的术语(1-4C)烷基表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。用在式I定义中的术语(2-4C)烯基表示具有2-4个碳原子的直链或支链烯基，有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-乙烯基。术语(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基表示具有1-4个碳原子的烷基，经由氧原子连接到另一个具有1-4个碳原子的烷基上，烷基部分具有与前文定义相同的含义。术语(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基表示具有1-4个碳原子的烷基，经由氧原子连接到另一个具有2-4个碳原子的烷基上，烷基部分具有与前文定义相同的含义。术语羟基(1-4C)烷基表示羟基连接到具有1-4个碳原子的烷基上，烷基部分具有与前文定义相同的含义。术语羟基(2-4C)烷基表示羟基连接到具有2-4个碳原子的烷基上，烷基部分具有与前文定义相同的含义。术语(1-4C)(二)烷基氨基表示一个或两个如前文所定义的具有1-4个碳原子的烷基连接到氮原子上。术语(2-5C)杂芳基表示可选被取代的具有2-5个碳原子的芳族基团，至少包括一个选自N、O和/或S的杂原子，象咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。术语卤素表示氟、氯、溴或碘。已经发现，上述式I化合物显示激动性LH和FSH活性。在一项体外生物测定中，分别使用被人LH或FSH受体稳定转染的CHO细胞，发现LH受体的EC50小于5.10-8M，而FSH受体的EC50小于10-5M。通常，FSH活性是LH激动剂刺激活性的约1％至约10％。本专利技术进一步涉及药物组合物，包含具有通式I的噻吩并嘧啶衍生物或其盐。因而，根据本专利技术的化合物能够用于治疗。本专利技术的进一方面涉及具有通式I的噻吩并嘧啶化合物在药物制造中的用途，该药物用于生育控制，更优选地用于诱导排卵。本专利技术化合物用于活化LH和FSH受体。本专利技术的化合物因此能够用在治疗女性生育问题的方法中。本专利技术的噻吩并嘧啶化合物可以具有一个或多个手性碳原子。因此这些化合物可以以手性纯化合物或者非对映体和/或对映体混合物的形式得到。得到手性纯化合物的方法是本领域熟知的，例如结晶法或色谱法。就治疗用途而言，式I化合物的盐是其中抗衡离子是药学上可接受的那些。不过，式I的碱的酸加成盐例如也可以用于制备或纯化药学上可接受的化合物。所有的盐，无论药学上可接受与否，都包括在本专利技术的范围内。酸加成盐的实例包括从无机酸和有机酸衍生的那些，无机酸是例如盐酸、磷酸、硫酸，优选盐酸，有机酸是例如枸橼酸、酒石酸、乙酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸等。式I化合物或其药学上可接受的盐在本文中也被称为活性成分，适合于它们的给药途径有肌内注射、皮下注射、静脉内注射或腹膜内注射、口服和鼻内给药。优选地，所述化合物可以被口服给药。活性成分或其药物组合物的精确给药剂量和计划必然依赖于所要实现的治疗效果(不育的治疗；避孕)，并可以因特定化合物、给药途径和接受药物治疗的个体的年龄和状况而异。一般而言，肠胃外给药要求比更依赖于吸收的其他给药方法更少的剂量。不过，人用剂量优选地含有0.0001-25mg/kg体重。所需的剂量可以作为一次剂量或按适当的间隔在当天内给药的多个子剂量。在女性受治疗者的情况下，剂量可以按适当的日期间隔在月经周期内给药，用于供养卵泡，或者作为单一剂量给药，用于诱导排卵。给药的剂量以及计划在女性与男性受治疗者之间可以有所差异。在体外或本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的噻吩并［２，３－ｄ］嘧啶衍生物 ＊＊＊ （式Ⅰ） 或其药学上可接受的盐，其中 Ｘ是Ｏ或Ｈ，Ｈ； Ａ是Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ↑［６］）、Ｏ或一条键； Ｒ↑［１］是（１－４Ｃ）烷基、（２－４Ｃ）烯基、苯基或（２－５Ｃ）杂芳基，所述苯基或杂芳基环可选地被一个或多个下列取代基取代：羟基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、氨基或（１－４Ｃ）（二）烷基氨基； Ｒ↑［２］是Ｈ、（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基（２－４Ｃ）烷基或羟基（２－４Ｃ）烷基； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自Ｈ、（１－４Ｃ）烷基和羟基（１－４Ｃ）烷基； Ｒ↑［５］是Ｈ或（１－４Ｃ）烷基；和 Ｒ↑［６］选自与Ｒ↑［１］所述相同的基团。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：RGJM汉森，CM缇密尔斯，J克尔德，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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