用于制备17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)以及其它袢霉素的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备高收率、高纯度、和１７－烯丙基氨基格尔德霉素（１７－ＡＡＧ）的不同多晶型物以及其它袢霉素的有效化学方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及将化学制备方法应用于袢霉素化合物的制备，该化合物作为抗生素以及在治疗诸如癌症等各种增殖性疾病方面非常有用。
技术介绍
以下描述中包括那些对于本专利技术理解会有所帮助的信息。这并不是认可在此提供的任何信息为已有技术或与目前所申请的专利技术相关，或者它所参考的明确或暗示的公开出版物为已有技术。17-烯丙基氨基-格尔德霉素(17-AAG)是格尔德霉素(GDM)的合成类似物。这两种分子都属于广义上的抗生素分子，称为袢霉素(ansamycins)。作为首先从微生物吸水链霉菌素(Streptomyceshygroscopicus)分离出来的GDM，最初被确定为是某些激酶的有效抑制剂，后来表明它们起着促进激酶降解的作用，专门将目标指向“分子陪伴(molecular chaperones)”，例如，热休克蛋白质90s(HSP90s)。后来，各种其它袢霉素也显示出或多或少的活性，其中17-AAG最有希望，目前正由国家癌症协会(NCI)实施的集中临床研究已经将它作为研究对象。参见Federal Register，66(129)；35443-35444；Erlichman et al.，Proc.AACR(2001)，42，abstract 4474。HSP90s是普遍存在的陪伴蛋白质，它涉及到较宽范围内蛋白质的折叠、激活、以及组合，它也包括涉及信号转导、细胞周期控制、和转录调节等关键蛋白质。据研究人员报道，HSP90陪伴蛋白质与重要的信号蛋白质有关，诸如类固醇激素受体和蛋白质激酶，包括Raf-1、EGFR、v-Src族激酶、Cdk4、和ErbB-2(Buchner J.，1999，TIBS，24136-141；Stepanova，L.et al.，1996，Genes Dev.101491-502；Dai，K.et al.，1996，J.Biol.Chem.27122030-4)。研究进一步表明某些联合陪伴蛋白，例如，Hsp70、p60/Hop/Sti1、Hip、Bag1、HSP40/Hdj2/Hsj1、亲免疫因子、p23、和p50会有助于HSP90功能的发挥(参见Caplan，A.，1999，Trends in Cell Biol.，9262-68)。人们认为袢霉素抗生素，例如，除莠霉素A(HA)、格尔德霉素(GM)、以及17-AAG可通过与HSP90的N-末端袋紧密结合产生抗癌效果(Stebbins，C.et al.，1997，Cell，89239-250)。该袋(pocket囊)被高度地保存下来，并且与DNA促旋酶的ATP结合部位之间有着较弱的同源性(Stebbins，C.et al.，supra；Grenert，J.P.et al.，1997，J.Biol.Chem.，27223843-50)。此外，已经有结果显示ATP和ADP均以较弱的亲和力与该袋相结合，同时二者都具有弱的ATP酶活性(Proromou，C.et al.，1997，Cell，9065-75；Panaretou，B.et al.，1998，EMBO J.，174829-36)。在活体外和在活体内的研究表明，由于N-末端袋被袢霉素和其它HSP90抑制剂占有，因此改变了HSP90的功能并且抑制了蛋白质的折叠。同时表明在高浓度下，袢霉素和其它HSP90抑制剂可以阻止蛋白质底物与HSP90的结合(Scheibel，T.，H.et al.，1999，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 961297-302；Schulte，T.W.etal.，1995，J.Biol.Chem.27024585-8；Whitesell，L.，et al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 918324-8328)。同时也已经表明袢霉素可抑制陪伴相关蛋白质底物中的ATP依赖物质的释放(Schneider，C.，L.et al.，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9314536-41；Sepp-Lorenzino，et al.，1995，J.Biol.Chem.27016580-16587)。无论何种情况，底物都被蛋白酶中存在的一种普遍独立的过程降解(Schneider，C.，L.supra；Sepp-Lorenzino，L.，et al.，1995，J.Biol.Chem.，27016580-16587；Whitesell，L.，et al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，918324-8328)。该底物的不稳定性通常发生在瘤和非转移细胞等类似物中，同时已经证实它对以下物质特别有效，即信号调节物的亚群(subset)，例如，Raf(Schulte，T.W.et al.，1997，Biochem.Biophys.Res.Commun.239655-9；Schulte，T.W.，et al.，1995，J.Biol.Chem.27024585-8)、胞核甾体受体(nuclear steroid receptors)(Segnitz，B.，和U.Gehring.1997，J.Biol.Chem.，27218694-18701；Smith，D.F.et al.，1995，Mol.Cell.Biol.156804-12)、v-src(Whitesell，L.，etal.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 918324-8328)、以及某些横跨膜的酪氨酸激酶(Sepp-Lorenzino，L.，et al.，1995，J.Biol.Chem.，27016580-16587)，例如EGF受体(EGFR)和Her2/Neu(Hartmann，F.，et al.，1997，Int.J.Cancer 70221-9；Miller，P.et al.，1994，CancerRes.542724-2730；Mimnaugh，E.G，et al.，1996，J.Biol.Chem.，27122796-801；Schnur，R.et al.，1995，J.Med.Chem.383806-3812)、CDK4、和突变体p53。Erlichman et al.，Proc.AACR(2001)，42，abstract4474。这些蛋白质的诱导袢霉素损失导致某些调节路径遭到选择性破坏，并造成在细胞周期的特殊阶段停滞生长(Muise-Heimericks，R.C.et al.，1998，J.Biol.Chem.，27329864-72)，以及凋亡、和/或导致被治疗细胞的分化(Vasilevskaya，A，et al.，1999，Cancer Res.，593935-40)。因此，袢霉素极有希望用于治疗和/或预防多种类型的癌症和增殖性紊乱。但是，目前已知的制备袢霉素的各种方法表现出以下一种或多种问题，即低收率、低纯度、不稳定性、与卤化有机溶剂的使用相关的环境毒性以及额外的附带费用，如时间、开支、废物处理、和服用该药物的患者的健康风险等。已知方法的实例中包括转让给Kaken Chemical Co.，Ltd.，Sasaki等的美国专利第4,261,989号，该专利对各种袢霉素衍生物的合成做了报道，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备１７－烯丙基氨基格尔德霉素（１７－ＡＡＧ）或其４，５－二氢１７－ＡＡＧ类似物的方法，包括以下步骤：（ａ）在挥发性非质子溶剂中，烯丙胺与格尔德霉素或其４，５格尔德霉素二氢类似物化合，以生成粗产物１７－ＡＡＧ或４，５－二氢１７－ＡＡＧ；（ｂ）通过蒸发浓缩所述粗产物１７－ＡＡＧ或４，５－二氢１７－ＡＡＧ；（ｃ）将所述浓缩的１７－ＡＡＧ或４，５－二氢１７－ＡＡＧ加入挥发性质子溶剂中；以及（ｄ）在适宜条件下脱除所述挥发性质子溶剂，以提纯所述粗产物１７－ＡＡＧ或４，５－二氢１７－ＡＡＧ，所述脱除可选地采用过滤步骤完成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：张琳，马库斯F贝姆，西埃德塞加，
申请(专利权)人：康福玛医药公司，
类型：发明
国别省市：US[]