α-生育酚的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备（全外消旋）－α－生育酚的方法，包括让经过分离、纯化的植基三甲基对苯二酚经受酸催化作用，从而促进闭环，形成（全外消旋）－α－生育酚。该方法能够在添加或不添加溶剂的情况下进行，以及当使用溶剂或溶剂混合物时，该溶剂或该溶剂混合物的至少一种溶剂组分优选是具有高于９×１０↑［－３０］Ｃ－ｍ（或２．７Ｄ）的偶极矩的溶剂。催化剂的性质是无关紧要的，但该催化剂优选是硫酸，磷酸，聚全氟亚烷基磺酸，“ＮＨ－酸”，杂多酸，氯化锌，三氟化硼，三氯化铝，或任意上述布朗斯台德酸与任意上述路易斯酸的混合物。该方法的产物是维生素Ｅ家族的活性最高和工业上最重要的成员。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过植基三甲基对苯二酚的酸催化环化(或“闭环”)来制备(全外消旋)-α-生育酚的方法。众所周知，(全外消旋)-α-生育酚(或者如现有技术中的大多数情况表示为“dl-α-生育酚”)是2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基-十三烷基)-6-色原烷醇(α-生育酚)的非对映体混合物，它是维生素E家族的活性最高和工业上最重要的成员。(全外消旋)-α-生育酚在工业上一般通过三甲基对苯二酚(TMHQ)与异植醇(IP)的酸催化的反应来生产，这据信包括基本两个化学步骤，即TMHQ被异植醇的烷基化，尤其获得了植基三甲基对苯二酚(PTMHQ)，随后PTMHQ闭环成(全外消旋)-α-生育酚。该两个化学步骤在相同的溶剂或混合溶剂和催化剂的介质中以及在相同的反应条件下，例如在优化窄温度范围内进行。而且，一种反应剂，一般是IP，通常以超过另一种反应剂的量的过量使用，且没有打算在使第一化学步骤(即烷基化步骤)中产生的中间体PTMHQ经历闭环步骤以获得最终产物(全外消旋)-α-生育酚之前分离和任选纯化该中间体。在所有情况下，必须仔细优化工序，以便在生产率和成本的一般工业生产限制条件下获得(全外消旋)-α-生育酚的最高选择性和收率。这些工序的大多数提供了粗生育酚，它是高度着色的和常常不超过90％纯度，然后需要另外的纯化操作，以便获得食品和药品用途所需的高纯度。上述情形在学术和专利文献中得到反映，在这些文献中，公开了用于通过主要的“单步”或“直达”方法由TMHQ和IP生产(全外消旋)-α-生育酚的大量酸催化剂、溶剂和反应条件，例如温度。据推测，TMHQ与IP的反应获得了瞬时中间体，尤其PTMHQ，它们要么通常不被发现，要么在该方法的中间阶段以少量生成。通过使用不太剧烈的反应条件，中间体PTMHQ能够累积到一定程度，然后通过色谱法分离和至少表征。当经受更常见的强酸性反应条件时，已表明PTMHQ可转化为α-生育酚。在这些出版物中，没有描述反应的选择性或收率。其它文献已经指出，PTMHQ的纯手性类似物通过生育酚的环化酶的作用转化为RRR-α-生育酚。在该著作中，所报导的转化率和收率均很高，但用于转化的条件明显不同于用于这些化学转化的那些条件。因此，副产物和化学转化的选择性迄今是未知的。 从事本
的人员公知的是，正常通过TMHQ与IP的反应以粗形式生产的(全外消旋)-α-生育酚是高度着色的和含有各种副产物，如植二烯和它们的聚合物，生育酚的取代苯并呋喃异构体的非对映体，以及其它已知和仍未确定的副产物，其量为几个百分数到10％或10％以上。这些产物的起源肯定是未知的。这些副产物必须通过各种手段，如蒸馏从粗(全外消旋)-α-生育酚或其乙酸酯中除去，以便获得高纯度(全外消旋)-α-生育酚乙酸酯。这导致了额外的操作和资本费用。此外，纯化方法通常不是充分有效的，导致少量的这些副产物不可避免地存在于商品中。在本专利技术中，现已发现，分离、纯化形式和照此完全表征的PTMHQ令人惊奇地能够以非常高的收率，在某些情况下接近定量收率，并且以几乎完全的选择性转化为(全外消旋)-α-生育酚。因此，首次可以以不需要进一步大量纯化的形式从反应混合物中获得(全外消旋)-α-生育酚，因为它实际上不含要不然会形成(即，当使用“直达方法”时)的副产物。而且，已经发现，该相关闭环反应可使用各种酸催化剂和溶剂完全地进行，而它们在“直达”方法中使用时，不能获得相等的高选择性和收率。该闭环反应尤其有效地在具有高偶极矩的溶剂中进行。尤其，已令人惊奇地发现，如果使用分离、纯化的PTMHQ作为起始原料代替其前体TMHQ和IP，该闭环反应的效率急剧提高。而且，所使用的溶剂优选是具有高偶极矩的溶剂，尤其高于9×10-30库仑-米(C-m)的溶剂。使用替代单位表示时，所用溶剂的偶极矩高于2.7德拜(D)。因此，本专利技术的目的是提供以高收率选择性地生产(全外消旋)-α-生育酚的方法，因此避免了形成不希望有的副产物。该目的通过使用分离、纯化的PTMHQ作为起始原料来达到。溶剂、酸催化剂和进行反应的其它反应条件，例如反应温度可以基本对应于迄今用于由TMHQ和IP生产(全外消旋)-α-生育酚的方法的那些。然而，就溶剂来说，它优选是具有高偶极矩的溶剂，尤其具有高于9×10-30C-m(或2.7D)的偶极矩的溶剂。因此，根据本专利技术的方法，提供了生产(全外消旋)-α-生育酚的方法，特征在于让分离、纯化的植基三甲基对苯二酚经受酸催化，从而促进闭环，形成(全外消旋)-α-生育酚。在其中进行闭环反应的溶剂或溶剂混合物的至少一种组分优选是具有高偶极矩、尤其高于9×10-30C-m(或2.7D)的偶极矩的溶剂。所涉及的闭环反应在以下反应路线中表示 用作本专利技术方法的起始原料的PTMHQ可以通过任何合乎需要的已知或迄今未知的方式来生产。例如，从USP 4,208,334(Fitton等人)的教导可以得知，TMHQ与IP的反应可以在布朗斯台德酸三氟乙酸或其酸酐的合并溶剂和催化剂介质中进行。与之相反，已经发现，在使用仅催化量的三氟乙酸或其酸酐和附加溶剂，尤其两相溶剂体系如碳酸亚乙酯和庚烷或碳酸亚丙基酯和庚烷时，主要形成了PTMHQ，而非(全外消旋)-α-生育酚，其中反应一般在大约20℃到大约140℃的温度，尤其在大约40℃到大约120℃范围内的那些温度，最优选在大约80℃到大约100℃的范围内进行。在这些条件下，发生了所希望的TMHQ与IP的烷基化反应，而后续闭环步骤没有进行到任何明显的程度。在其它方面，一般包括其中进行反应的溶剂的选择，可以利用在所述US专利说明书中给出的条件。因此，可以使用更普通的溶剂如甲苯，庚烷，二氯甲烷，乙酸，二乙醚或芳族烃，例如苯或二甲苯，与少量、即催化量的催化剂作为用于生产PTMHQ的反应的溶剂。如上所述，优选使用混合(两相)碳酸亚乙酯或碳酸亚丙基酯-庚烷体系作为溶剂；在这种情况下，碳酸亚乙酯或碳酸亚丙基酯与庚烷的体积比(后者作为1个单位体积)适宜地为大约0.8∶1到大约1.25∶1。可以使用其它已知的方法来生产所需的起始原料PTMHQ，事实上，本专利技术的方法决不限于获得起始PTMHQ的现行方法。不管生产起始原料的方法如何，在本专利技术方法中使用的PTMHQ，即“分离、纯化的植基三甲基对苯二酚”应具有至少95％的纯度。一般，PTMHQ越纯，它就越优选用作起始原料。优选起始原料PTMHQ的纯度是至少98％。不论如何，PTMHQ可以是异构纯E或Z异构体，或它可以是任何合乎需要的或所得的比例的E和Z异构体的混合物。如果获得了低纯度的PTMHQ产物，即具有低于95％的测定纯度的产物，那么这种产物可以用本领域那些技术人员已知的纯化方法，如结晶，液-液萃取，超临界流体萃取，模拟移动床色谱法或蒸馏来提纯到该方法所需的纯度。后续闭环反应令人惊奇地是非常完全的和有选择性的，所以PTMHQ的纯度对在本专利技术的方法中由PTMHQ生产的(全外消旋)-α-生育酚的收率和纯度具有决定性作用。PTMHQ至(全外消旋)-α-生育酚的转化一般通过让液体形式(PTMHQ原样使用，不添加任何溶剂)或作为溶液的PTMHQ在适合的温度下经受酸催化剂的作用。在除去催化剂之后，可以分离出不含任何所用溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备（全外消旋）－α－生育酚的方法，特征在于让经过分离、纯化的植基三甲基对苯二酚经受酸催化作用，从而促进闭环，形成（全外消旋）－α－生育酚。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：W伯拉斯，DC博迪克，T尼斯切，F沙格尔，D托马斯，
申请(专利权)人：DSMIP资产有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]