杂环化合物和它们的使用方法技术

本发明专利技术公开的式（Ⅰ）化合物为过氧物酶体增生剂激活受体（ＰＰＡＲ）的有效的拮抗剂，可以用作药物。因此，本发明专利技术的化合物可用于治疗哺乳动物ＰＰＡＲ受体活性介导的紊乱。这类紊乱包括血脂异常、高血脂、高胆甾醇血、动脉粥样硬化、高甘油三脂血症、心力衰竭、心肌梗死、血管病、心血管病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤病、呼吸系统疾病、眼病、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎和克罗恩氏疾病。本发明专利技术化合物可作为降血糖药物，对治疗和预防哺乳动物涉及葡萄糖耐受性受损、高血糖和胰岛素抗性的紊乱（例如１型和２型糖尿病）以及综合征Ｘ特别有效。优选为ＰＰＡＲα和ＰＰＡＲγ受体的双重拮抗剂的本发明专利技术化合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及杂环化合物、含有它们的药用组合物以及它们用于治疗与维甲类受体(RXR)和具有三个亚型PPARα、PPARδ和PPARγ的过氧化物酶体增生剂激活受体(PPAR)家族相关的疾病的方法。一方面，本专利技术提供了下式化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体的混合物 其中L为 基团，其中R1为氢、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；R2为氢、羟基、任选取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；R3为氢或芳基；或者R2和R3一起形成亚烷基，并且与它们连接的碳原子一起形成5-至7-元环；n为0或为1或2的整数；Y为氢；或者Y和R2与它们连接的碳原子一起形成键，前提是n为1；R4为氢；或者R4和Y与它们连接的碳原子一起形成键，前提是n为1，且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成键；或者L为 基团，其中R1为氢、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；R”为氢、任选取代的烷基、烷氧基或卤素；m为1或2的整数；Y为氢；R4为氢；或者R4和Y与它们连接的碳原子一起形成键，前提是m为1；R和R’独立为氢、卤素、任选取代的烷基、烷氧基、芳烷基或杂芳烷基；或者R和R’一起形成亚甲二氧基，前提是R和R’与彼此相邻的碳原子相连；或者R和R’与它们连接的碳原子一起形成任选取代的5-或6-元芳环或杂芳环，前提是R和R’与彼此相邻的碳原子相连；或者R-C和R’-C可以分别独立被氮取代；X为-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z为键、O、S、S(O)、S(O)2、-C(O)-或-C(O)NR5-，其中R5为氢、烷基或芳烷基；p为1至8的整数；Q为键，前提是当p为1，Z不是键；或者Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r为0或1至8的整数；或者Q为-O(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8S-、-C(O)-或-C(O)NR6-，其中R6为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者Q为-NR6-、-NR5C(O)-、-NR5C(O)NH-或-NR5C(O)O-，前提是p不是1；W为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基；或者W和R6与它们连接的氮原子一起形成8-至12-元双环，该双环可以被任选取代或可以包含另一个选自氧、氮和硫的杂原子。另一方面，本专利技术的提供了治疗哺乳动物PPAR受体活性介导的疾病的方法。这类疾病包括血脂异常、高血脂、高胆甾醇血、动脉粥样硬化、高甘油三脂血症、心力衰竭、心肌梗死、血管病、心血管病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤病、呼吸系统疾病、眼病、IBD(肠道过敏综合征)、溃疡性结肠炎和克罗恩氏疾病。本专利技术的化合物可以作为降血糖药，对治疗和预防哺乳动物的下列疾病特别有效涉及葡糖耐受性受损、高血糖和胰岛素抗性的疾病(例如1型和2型糖尿病)和综合征X。优选为PPARα和PPARγ受体双重拮抗剂的本专利技术化合物。本专利技术涉及杂环化合物、含有它们的药用组合物、制备这些化合物的方法以及采用此类化合物治疗RXR和PPAR家族介导的(包括PPAR活化)的疾病的方法。本专利技术的化合物也可以与其它已知的核受体配体联合给药，以与RXR受体形成杂二聚复合物。另外，本专利技术涉及含有本专利技术杂环化合物的用于治疗上文所述疾病的药用组合物。下面列出了在描述本专利技术的化合物中使用的许多术语的定义。除非有特别说明，这些术语的定义在说明书和权利要求书中全文使用，包括作为单独的基团或作为大基团的一部分，如，其中某些基团的结合点对那些基团的特定原子有要求，结合点是由特定原子上的箭头表示的。术语“任选取代的烷基”意指未取代或取代的直链或支链烃基团，该基团具有1-20个碳原子、优选1至7个碳原子。未取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、t-丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基基团包括(但不限于)被一个或多个下列基团取代的烷基基团卤代、羟基、环烷基、烷酰基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫羟基、烷硫基、烷硫羰(alkylthiono)、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、链烯基、炔基、芳烷氧基、胍基、杂环基(包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基)等。术语“低级烷基”意指如上文所述的具有1-7，优选1-4个碳原子的那些烷基基团。术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴和碘。术语“链烯基”意指任何上述烷基基团，这些烷基基团具有至少2个碳原子，并且进一步在结合点包含一个碳碳双键。优选的基团具有2-4个碳原子。术语“炔基”意指任何上述烷基基团，这些基团具有至少2个碳原子，并且进一步在结合点含有一个碳碳三键。优选的基团具有2-4个碳原子。术语“亚烷基”意指具有1-6个碳原子并通过单键连接的直链桥(如，-(CH2)x-，其中x为1-6)，并且可以被1-3低级烷基或烷氧基基团取代。术语“环烷基”意指任选取代的具有3-12个碳原子的单环、双环或三环烃基团，它们每一个均任选被一个或多个取代基取代，例如烷基、卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基、磺酰氨基、杂环基等。单环烃基团的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。双环烃基团的实例包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环己基、双环庚基、双环庚烯基、6，6-二甲基双环庚基、2，6，6-三甲基双环庚基、双环辛基等。三环烃基团的实例包括金刚烷基等。术语“烷氧基”意指烷基-O-。术语“酰基”意指烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基烷酰基或杂芳基烷酰基。术语“烷酰基”意指烷基-C(O)-。术语“烷酰基氧基”意指烷基-C(O)-O-。术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别意指烷基-NH-和(烷基)2N-。术语“烷酰基氨基”意指烷基-C(O)-NH-。术语“烷硫基”意指烷基-S-。术语“烷基氨基硫代羰基”意指烷基-NHC(S)-。术语“三烷基甲硅烷基”意指(烷基)3Si-。术语“三烷基甲硅烷基氧基”意指(烷基)3SiO-。术语“烷硫羰”意指烷基-S(O)-。术语“烷基磺酰基”意指烷基-S(O)2-。术语“烷氧基羰基”意指烷基-O-C(O)-。术语“烷氧基羰基氧基”意指烷基-O-C(O)O-。术语“氨基甲酰基”意指烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-和烷基(芳烷基)-NC(O)-。术语“芳基”意指在环部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳烃基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、联苯基和二苯基基团，它们每一个均任选被1-4个取代基取代，例如烷基、卤代、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、任选取代的氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷硫羰、烷基磺酰基和芳基磺酰基、磺酰氨基、杂环基等。术语“单本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体的混合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｌ为＊＊＊基团，其中Ｒ↓［１］为氢、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；Ｒ↓［２］为氢、羟基、任 选取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；Ｒ↓［３］为氢或芳基；或者Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］一起为亚烷基，与它们连接的碳原子一起形成５－至７－元环；ｎ为０或为１或２的整数；　 　Ｙ为氢；或者Ｙ和Ｒ↓［２］与它们连接的碳原子一起形成键，前提是ｎ为１；Ｒ↓［４］为氢；或者Ｒ↓［４］和Ｙ与它们连接的碳原子一起形成键，前提是ｎ为１，且Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与它们连接的碳原子一起形成键；或者 Ｌ为＊＊＊基团，其中Ｒ↓［１］为氢、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；Ｒ”为氢、任选取代的烷基、烷氧基或卤素；ｍ为１或２的整数；Ｙ为氢；Ｒ↓［４］为氢；或者Ｒ↓［４］和Ｙ与它们连接的碳原子 一起形成键，前提是ｍ为１；Ｒ和Ｒ’独立为氢、卤素、任选取代的烷基、烷氧基、芳烷基或杂芳烷基；或者Ｒ和Ｒ’一起形成亚甲二氧基，前提是Ｒ和Ｒ’与彼此相邻的碳原子相连；或者Ｒ和Ｒ’与它们连接的碳原子一起形成任选取代的５－或 ６－元芳环或杂芳环，前提是Ｒ和Ｒ’与彼此相邻的碳原子相连；或者Ｒ－Ｃ和Ｒ’－Ｃ可以分别独立被氮取代；Ｘ为－Ｚ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｑ－Ｗ，其中Ｚ为键、Ｏ、Ｓ、－Ｃ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［５］－，其中Ｒ↓［５ ］为氢、烷基或芳烷基；ｐ为１至８的整数；Ｑ为键，前提是当ｐ为１时，Ｚ不是键；或者Ｑ为－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－或－Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－，其中ｒ为０或１至８的整数；或者Ｑ为－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１ －８］Ｏ－、－Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［１－８］Ｏ－、－Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［１－８］Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［６］－，其中Ｒ↓［６］为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者Ｑ为－ＮＲ↓［６］－、－ ＮＲ↓［５］Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ↓［５］Ｃ（Ｏ）ＮＨ－或－ＮＲ↓［５］Ｃ（Ｏ）Ｏ－，前提是ｐ不是１；Ｗ为环烷基、芳基、杂环基、芳...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：AT巴赫，PK卡帕，GTS李，EM勒泽尔，ML萨比奥，JL斯坦顿，TR维达那达，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]