用作腺苷受体调节剂的苯并噻吩化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）化合物及其可药用酸加成盐，其中Ｒ是任选被卤素取代的苯基，或者是任选被低级烷基取代的吡啶－３－或－４－基，或者是－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的Ｎ原子一起形成选自下列的杂环：吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基，所述杂环基团可任选被－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－羟基、低级烷基或低级烷氧基取代；ｎ是０、１或２。已经表明式（Ⅰ）化合物对Ａ↓［２Ａ］－受体具有良好亲和性，它们因此可用于治疗涉及该受体的疾病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式I化合物及其可药用酸加成盐 其中R是任选被卤素取代的苯基，或者是任选被低级烷基取代的吡啶-3-或-4-基，或者是-NR1R2，其中R1和R2与它们所连接的N原子一起形成选自下列的杂环吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基，所述杂环基团可任选被-(CH2)n-羟基、低级烷基或低级烷氧基取代；n是0、1或2。现出人意料地发现通式I化合物是腺苷受体的配体。具体来说，本专利技术化合物对A2A-受体具有良好亲和性，并且对A1-和A3受体具有高选择性。腺苷通过与特定的细胞表面受体相互作用来调节多种生理学功能。在1982年首次提出了腺苷受体作为药物靶点的可能性。腺苷同时在结构学和代谢方面与生物活性的核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和环腺苷一磷酸(cAMP)有关；并且同时在结构学和代谢方面与生物化学甲基化试剂S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)有关；其在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A有关；并且与RNA有关。腺苷和这些相关的化合物一起对于调节细胞代谢的许多方面以及调节不同的中枢神经系统活性具有重要意义。腺苷受体被分类成A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联的受体家族。腺苷激活腺苷受体引发信号传导机制。这些机制依赖于与G蛋白结合的受体。每一种腺苷受体亚型均通过腺苷酸环化酶效应器系统进行分类表征，该系统使用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平降低；而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平升高。已知A1受体系统包括磷脂酶C的激活以及钾和钙离子通道的调节。A3亚型除了与腺苷酸环化酶结合外，还可以刺激磷脂酶C，从而激活钙离子通道。由各种物种(犬、人、大鼠、狗、鸡、牛、豚鼠)克隆了A1受体(326-328个氨基酸)，在哺乳动物物种之间该受体具有90-95％的序列同一性。由犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆了A2A受体(409-412个氨基酸)。由人和小鼠克隆了A2B受体(332个氨基酸)，人A2B与人A1和A2A受体具有45％的同源性。由人、大鼠、狗、兔子和绵羊克隆了A3受体(317-320个氨基酸)。有人提出A1和A2A受体亚型在腺苷对能量供给的调节中起补充作用。腺苷是一种ATP的代谢产物，它从细胞扩散并局部地产生作用而激活腺苷受体，以降低氧的需求(A1)或增加氧供给(A2A)，从而恢复组织内能量的供需平衡。两种亚型的作用都是增加组织可以利用的氧的量，并使细胞免受因短时间的氧失衡所引起的损伤。内源性腺苷的一个重要功能是防止创伤例如组织缺氧、局部缺血、低血压和癫痫发作过程中的损伤。此外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞的结合导致三磷酸肌醇和胞内钙浓度增高，这增强了抗原诱导的炎性介质的分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其它过敏反应中起作用。腺苷是一种神经调质，它能够调节脑生理功能的多个方面。内源性腺苷—能量代谢与神经元活性之间的中枢连接物—随着行为状态和(病)生理状况而改变。在能量需求增加和能量利用降低的条件下(例如组织缺氧、低血糖和/或过度神经元活性)，腺苷提供有力的保护反馈机制。在很多神经和精神疾病例如癫痫、睡眠、运动障碍(帕金森病或亨廷顿舞蹈病)、阿尔茨海默氏病、抑郁症、精神分裂症或成瘾中，与腺苷受体的相互作用代表着治疗干预的有希望的靶点。在创伤例如组织缺氧、局部缺血和癫痫发作之后，神经递质释放增加。这些神经递质最终引起神经变性和神经死亡，这会引起脑损伤或个体死亡。因此，模拟腺苷的中枢抑制作用的腺苷A1激动剂可用作神经保护剂。有人提出腺苷是一种内源性抗惊厥剂，可以抑制兴奋性神经元释放谷氨酸并抑制神经元放电。因此，腺苷激动剂可用作抗癫痫剂。腺苷拮抗剂可以刺激CNS的活性，并且已证实其可用作认知促进剂。选择性A2a拮抗剂在治疗各种形式的痴呆，例如在阿尔茨海默氏病中的痴呆，和神经变性病症例如中风中具有潜在治疗作用。腺苷A2a受体拮抗剂调节纹状体GABA能神经元的活性，并调节平滑肌和良好协调的运动，从而给帕金森病症状提供了可能的治疗。腺苷还参与镇静、催眠状态、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁症和药物成瘾(安非他明、可卡因、阿片样物质、酒精、烟碱、大麻素)所涉及的生理学过程。因此，作用于腺苷受体的药物具有作为镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗焦虑药、镇痛药、呼吸兴奋药、抗抑郁药和治疗药物滥用的潜在治疗价值。它们还可用于治疗ADHD(注意力缺陷-多动症)。腺苷在心血管系统中的一个重要作用是作为心脏保护剂。内源性腺苷水平会在局部缺血和组织缺氧时增加，并在创伤期间和之后(预适应)保护心脏组织。通过作用于A1受体，腺苷A1激动剂可保护心脏不受心肌缺血和再灌注引起的损伤。A2a受体对肾上腺素能功能的调节影响可涉及多种病症例如冠状动脉疾病和心力衰竭。对于希望提高抗肾上腺素能反应的情形，例如在急性心肌缺血期间，A2a拮抗剂可以有治疗价值。作用于A2a受体的选择性拮抗剂还可以提高腺苷在终止室上性心律失常方面的有效性。腺苷调节肾功能的许多方面，包括肾素释放、肾小球滤过率和肾脏血流。拮抗腺苷的肾脏作用的化合物是潜在的肾脏保护剂。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可以用于治疗哮喘和其它过敏反应，或者可用于治疗糖尿病和肥胖。许多文献描述了关于腺苷受体的现有知识，例如下列出版物Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。本专利技术的目的是式I化合物本身，式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗涉及腺苷A2受体的疾病的药物中的应用，其制备方法，基于本专利技术化合物的药物及它们的生产方法，以及式I化合物在控制或预防基于腺苷系统的调节作用的疾病中的应用，这些疾病是例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸不足、抑郁、药物成瘾例如安非他明、可卡因、阿片样物质、酒精、烟碱、大麻素成瘾，或哮喘、过敏反应、组织缺氧、局部缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本专利技术化合物可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用于病症例如冠状动脉疾病和心力衰竭的心脏保护剂。本专利技术最优选的适应症是基于A2A受体拮抗活性的那些，包括中枢神经系统病症，例如阿尔茨海默氏病、某些抑郁症、药物成瘾、神经保护和帕金森病以及ADHD的治疗或预防。本文中所用的术语“低级烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ是任选被卤素取代的苯基，或者是任选被低级烷基取代的吡啶－３－或－４－基，或者是－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的Ｎ原子一起形成选自下列 的杂环：吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基，所述杂环基团可任选被－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－羟基、低级烷基或低级烷氧基取代；ｎ是０、１或２。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A阿兰因，A弗洛尔，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]