作为CDK2抑制剂的吡唑并苯并二氮制造技术

具有式（Ⅰ）结４９构的新的吡唑并苯并二氮＊及其药物可接受的盐，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如上文所定义，它能够抑制依赖于细胞周期蛋白的激酶（ＣＤＫ），特别是ＣＤＫ２，它是用于治疗或控制细胞增殖疾病的抗增殖药物，特别是用来治疗或控制乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是国际申请日为2000年4月14日，国家申请号为00806554.3，专利技术名称为“作为CDK2抑制剂的吡唑并苯并二氮”的申请的分案申请。本专利技术涉及能抑制依赖于细胞周期蛋白的激酶(CDK)，特别是CDK2的新型吡唑并苯并二氮。这些化合物和它们药物可接受的盐以及所述化合物的前体为抗增生剂，被用于治疗或控制细胞增生疾病，特别是癌症。本专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及用于治疗和/或预防癌症的方法，特别是治疗或控制实体肿瘤。本专利技术的化合物特别用于治疗或控制乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌。本专利技术还涉及用于制备上述抗增生剂的中间体。不受控制的细胞增生是癌症的特点。癌症肿瘤细胞通常是直接或间接调控细胞分裂周期遗传基因受到某种程度的损伤。依赖于细胞周期蛋白的激酶(CDK)是对控制细胞周期特别重要的酶。这些酶能调节细胞周期不同阶段间的转变，如从G1阶段进化到S阶段(活性DNA合成的时期)，或从G2阶段进化到M阶段，在该阶段出现有丝分裂和细胞分裂。CDK由起催化作用的CDK亚基和起调节作用的细胞周期蛋白亚基组成。细胞周期蛋白亚基是CDK活性的关键调节器，其中每种CDK与细胞周期蛋白特定的亚型相作用例如细胞周期蛋白A(CDK1，CDK2)。不同的激酶/细胞周期蛋白对调控细胞周期特定阶段的进程。细胞周期控制系统失常暗示着癌细胞会不受控制地生长。能抑制CDK的化合物用作抗增生治疗药物已得到很多文献的验证。本专利技术涉及能抑制一种或多种CDK活性，特别是CDK2活性的吡唑并苯并二氮。这些化合物被用于治疗癌症，特别是实体肿瘤。具体地，本专利技术的化合物特别用于治疗或控制乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌。本专利技术还涉及用于制备上述抗增生剂的中间体。本专利技术的化合物为下式I的化合物 其中R1为氢，-NO2，-CN，-卤素，-OR5，-R6OR7，-COOR7，-CONR8R9，-NR10R11，-NHCOR12，-NHSO2R13，或任选被羟基和/或卤素取代的直链低级烷基；R2和R4分别独立为氢，-卤素，-NO2，-CF3，或直链低级烷基；R3为氢，环烷基，芳基，杂环，杂芳基，-COOR7，-CN，烯基，-CONR8R9，炔基，或任选被羟基、-OR9、F和/或芳基取代的低级烷基；R5为任选被卤素取代的低级烷基；R6为低级烷基；R7为氢或低级烷基；R8和R9分别独立为氢或其本身任选被羟基和/或NH2取代的低级烷基；或者R8和R9可以形成任选被羟基、-NH2、和/或低级烷基取代的五元或六元杂环；R10、R11和R12分别独立为氢或低级烷基；R13为任选被卤素和/或-NR14R15取代的低级烷基；以及R14和R15分别独立为氢或任选被卤素取代的低级烷基；或者-NR14R15为杂环。并且，本专利技术涉及式I化合物的前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的药物可接受的盐。本专利技术还进一步涉及式I化合物、或式I化合物的前体药物和药物活性代谢物、以及上述化合物的药物可接受的盐作为药物的应用；本专利技术还涉及含有药物有效量的任何一种或多种上述化合物或其药物可接受的盐或前体药物，和药物可接受的载体或赋型剂。本专利技术还涉及式I化合物、或式I化合物的前体药物和药物活性代谢物、以及上述化合物的药物可接受的盐在制备用于治疗实体肿瘤，具体是乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌，更具体是乳腺癌或结肠癌的药物中的应用。在本文中，下列术语具有如下定义。“芳基”指具有5至10个原子并由1或2个环组成的芳香基。芳基的例子包括苯基和1-或2-萘基。“烯基”指含有双键的具有2-6个碳原子，优选2-4个碳原子的直链或支链、取代或未取代的脂肪族不饱和烃。典型的烯基包括乙烯、丙烯、异丙烯、丁烯等。优选的烯基为直链烯基。“炔基”指含有叁键的具有2-6个碳原子，优选2-4个碳原子的直链或支链、取代或未取代的脂肪族不饱和烃。典型的烯基包括乙炔等。优选的炔基为直链炔基。“环烷基”指含有3至8个原子的非芳香的部分或完全饱和的环状脂肪烃。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“有效量”指至少一种式I化合物或其药物可接受的盐、前体药物或代谢物的量，其能够明显抑制包括人肿瘤细胞系的肿瘤细胞的增生。“卤素”指氟，氯，溴或碘。优选的卤素为氟和氯。“杂芳基”是具有5至10个原子、1或2个环、并含有一个或多个杂原子的芳香基。杂芳基的例子有2-、3-或4-吡啶基，四唑基，噁二唑基，吡嗪基，喹啉基，吡咯基和咪唑基。“杂原子”指选自N、O和S的原子。“杂环”指3-至10-元非芳香的部分或完全饱和的烃基，如四氢喹啉基，其含有一个或两个环，至少一个杂原子。“IC50”指抑制50％的具体测定的活性所需要的特定的吡唑并苯并二氮的浓度，IC50尤其可以采用下文实施例4所描述的方法所测定。“低级烷基”指具有1至6个、优选1至4个碳原子的直链或支链、取代或未取代的饱和脂肪烃。典型的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。“药物可接受的盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的例子包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的盐，和从有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等衍生的盐。碱加成盐的例子包括从铵、钾、钠和季铵的氢氧化物(例如氢氧化四甲基铵)衍生的盐。“药学上可接受的”如药学上可接受的载体、赋形剂、前体药物等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。“药学活性代谢物”指药学上可接受并且有效的式I化合物的代谢产物。“前体药物”指在生理条件下或通过溶剂分解可以转化为任何式I化合物或转化为式I化合物的药物可接受的盐的化合物。当对患者给药时，前体药物可以是无活性的，但其在体内转化为式I的活性化合物。“取代的”如取代的烷基，除非另外说明，指取代基可以在一个或多个位置存在，在每个位置取代基独立地选自具体的选项。化合物在一个实施方案中，本专利技术涉及具有下式的化合物 和式I化合物的前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的药物可接受的盐，其中R1至R15如上所定义。在式I化合物的一个优选实施方案中，R1为氢，NO2，CN，CONH2，卤素或未取代的低级烷基。优选的低级烷基为甲基和乙基。更优选地，R1为NO2，CN，或CONH2。R1优选在7-位或8-位。在式I化合物的另一个优选实施方案中，R1在2’位，为氢或卤素。在式I化合物的另一个优选实施方案中，R3为未取代的低级烷基，羟基低级烷基，环烷基，杂环，或杂芳基。优选的低级烷基为甲基、乙基和羟基甲基。优选的环烷基为未取代的C3-C5。在式I化合物的另一个优选实施方案中，R4在4’位，为氢或卤素，更优选R4为氢。在式I化合物的另一个优选实施方案中，R5和R6独立为甲基或乙基，它们每一个可以任选被卤素取代。更具体地，R5为三氟甲基。在式I化合物的另一个优选实施方案中，R7为氢、甲基或乙基。在式I化合物的另一个优选实施方案中，R8和R9分别独立为氢、甲基、乙基或羟乙基。当R8和R9形成杂环时，优选的杂环基团为六元、未取代、最优选包括两个杂原子的基团。最优选的杂原子选自O和N。在式I化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物：　　　　＊＊＊　　５　　　　其中　　　　Ｒ↑［１］为氢，－ＮＯ↓［２］，－ＣＮ，－卤素，－ＯＲ↑［５］，－Ｒ↑［６］ＯＲ↑［７］，－ＣＯＯＲ↑［７］，－ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］，－ＮＨＣＯＲ↑［１２］，－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１３］，或任选被羟基和／或卤素取代的直链低级烷基；　　　　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］分别独立为氢，－卤素，－ＮＯ↓［２］，－ＣＦ↓［３］，或直链低级烷基；　　　　Ｒ↑［３］为氢，环烷基，芳基，杂环，杂芳基，－ＣＯＯＲ↑［７］，－ＣＮ，烯基，－ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，炔基，或任选被羟基、－ＯＲ↑［９］、Ｆ和／或芳基取代的低级烷基；　　　　其中：　　　　“环烷基”指含有３至８个原子的非芳香的部分或完全饱和的环状脂肪烃；　　　　“芳基”指具有５至１０个原子并由１或２个环组成的芳香基；　　　　“杂环”指３－至１０－元非芳香的部分或完全饱和的烃基；　　　　“杂芳基”是具有５至１０个原子、１或２个环、并含有一个或多个杂原子的芳香基；　　　　“烯基”指含有双键的具有２－６个碳原子的直链或支链、取代或未取代的脂肪族不饱和烃；和　　　　“低级烷基”指具有１至６个碳原子的直链或支链、取代或未取代的饱和脂肪烃。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：丁清杰，刘进军，文森特斯图尔特麦迪逊，贾科莫皮佐拉托，魏仲成，彼得米夏埃尔沃库利希，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]