作为α-1激动剂的取代吲哚制造技术

本发明专利技术涉及作为α－１受体激动剂、优选为α－１Ａ／Ｌ受体激动剂的、以通式Ⅰ代表的化合物，其中Ｘ为－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－或－Ｃ（Ｏ）－，Ａ为（Ｃ↓［１－６］）－烷基、芳基、杂芳基、羟基（Ｃ↓［１－６］）－烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，且其它取代基如说明书中所定义，或者单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用的盐或溶剂合物。本发明专利技术还涉及含有所述化合物的药物组合物、它们的制备以及它们作为治疗剂的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式I的取代的吲哚， 其中X为-S(O)n或-C(O)-；A为(C1-6)-烷基、芳基、杂芳基、羟基(C1-6)-烷基或-(CH2)p-NRaRb；R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷基、羟基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基亚磺酰基、(C1-6)-烷基磺酰基、(C1-6)-烷基磺酰基氨基、(C1-6)-烷基氨基磺酰基、氰基、硝基、-NRaRb、苯基、苄基和苄氧基，其中所述苯环任选被(C1-6)-烷基、卤素、氰基、硝基、卤代(C1-6)-烷基或(C1-6)-烷氧基取代；R5为氢、(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基亚磺酰基、(C1-6)-烷基磺酰基、羟基(C1-6)-烷基、羟基(C1-6)-烷基氨基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、氰基、-NRaRb、-NRc-(C1-6)-亚烷基-NRaRb，或者R5和A一起形成C2-C3亚烷基；R6为氢或(C1-6)-烷基；R’和R”各自独立地为氢或(C1-6)-烷基；Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、(C1-6)-烷基、羟基(C1-6)-烷基、(C2-6)-链烯基、(C3-6)-环烷基(C1-6)-烷基和芳基磺酰基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成5至7元非芳族杂环，其任选含有选自N、O或S的另外的环杂原子；m为1或2；n为0、1或2，条件是当n为0时，R5不是-NRaRb；且p为0、1或2；或者单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、其前药或其可药用的盐或溶剂合物。已发现式I化合物为α-1肾上腺素能激动剂，优选α-1A/L肾上腺素能激动剂。α-1肾上腺素能受体(或可互换地称为α-1肾上腺素受体)为G蛋白偶联的跨膜受体，其通过结合儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素(NE)调节交感神经系统的各种活动。目前，已知存在数种其基因已被克隆的α-1肾上腺素能受体亚型α-1A(以往称为α-1C)、α-1B和α-1D。最近已确定在人前列腺中存在一种名为α-1L的对哌唑嗪具有低亲和性的α-1肾上腺素受体。然而，还没有克隆出α-1L肾上腺素能受体亚型的基因。α-1肾上腺素受体在交感神经维持平滑肌紧张性中发挥作用，并且已知α-1肾上腺素能激动剂可增加贮尿和排尿所必需的尿道下段的肌肉紧张性，从而使得肾上腺素能受体成为泌尿功能障碍中药物开发的重要靶点(Testa，R.，Eur.J.Pharmacol.1993，249，307-315)。导致α-1肾上腺素能受体细分的药理学研究已表明亚型选择性化合物的开发可产生副作用发生率更低的改进的治疗，Tanaguchi等人，Eur.J.Pharmacol.1996，318，117-122已报道了对α-1A受体具有选择性且对α-1L受体较α-1B和α-1D亚型的选择性程度低的化合物对尿道组织较对血管组织的选择性强。某些α-1A激动剂是已知的，并且适用于治疗各种疾病状态，包括尿失禁、鼻充血、性功能障碍如射精障碍和阴茎异常勃起，以及CNS疾病如抑郁症、焦虑、痴呆、衰老、阿尔茨海默病、注意力和认知缺陷，以及进食障碍如肥胖、贪食症和厌食，参见例如美国专利号5,952,362(Cournoyer等人)，其公开了各种α-1A/L激动剂，包括一些2-咪唑啉、2-噁唑啉、2-噻唑啉和4-咪唑衍生物，但不包括任何如本专利技术的那些1-(咪唑啉-2-基甲基)-3-烷基磺酰基吲哚衍生物或1-(咪唑啉-2基甲基)-吲哚-3-甲酰胺。尿失禁是被定义为不自主遗尿的一种病症，其程度使得其成为患者的卫生和社交问题。当内括约肌不完全关闭时发生压迫性尿失禁(SUI)。其主要症状是对充盈膀胱施压的活动如咳嗽、打喷嚏、笑、跑、举重或甚至站立时引起的少量尿液泄漏。当活动停止时泄漏停止。SUI在25至50岁的女性中最普遍，许多经常运动的女性具有某种程度的SUI。现今治疗SUI的方法包括理疗和手术。使用药物的治疗仅限于使用非选择性肾上腺素能激动剂。仅仅有限数量的药剂被用于治疗压力性失禁，取得不同程度的成功。苯丙醇胺、伪麻黄碱(pseudoephrine)和米多君被视为轻度至中度压力性失禁的一线治疗药(Wein，Urologic Clinics of North America 1995，22，557-577；Lundberg(编辑)，Journal of the American Medical Association1989，261(18)，2685-2690)。据信这些药物既通过直接活化α-1肾上腺素受体又间接地通过在摄入神经末梢后置换来自交感神经的内源性去甲肾上腺素而发挥作用(Andersson和Sjogren，Progress in Neurobiology 1982，71-89)。活化位于近端尿道和膀胱颈平滑肌细胞上的α-1肾上腺素受体(Sourander，Gerontology 1990，36，19-26；Wein，Urologic Clinics of NorthAmerica 1995，22，557-577)可引起收缩和尿道闭合压增加。苯丙醇胺、伪麻黄碱和米多君的效用由于缺乏对α-1肾上腺素受体亚型的选择性和这些活性剂的间接作用(即活化中枢神经系统和外周的α-1、α-2和β肾上腺素受体)而受到限制。因此，任何所需的这些药物的治疗效果均可能伴有不需要的副作用如血压升高。血压升高是剂量依赖型的，从而限制了这些药物达到治疗有效循环浓度的能力(Andersson和Sjogren，Progress in Neurobiology 1982，71-89)。此外，在一些患者中，这些药物由于其对中枢神经系统的刺激作用而导致失眠、焦虑和眩晕(Andersson和Sjogren，Progress in Neurobiology 1982，71-89，Wein，Urologic Clinics ofNorth America 1995，22，557-577)。由于与目前可用药物有关的副作用和/或有限的疗效，无法满足对有效化合物的医学需求。因此需要具有所需α-1A/L肾上腺素能激动剂性质的化合物。本专利技术的目的是新的式I的1-(咪唑啉-2基-甲基)-3-烷基磺酰基吲哚衍生物或1-(咪唑啉-2基甲基)-吲哚-3-羧酸酰胺或单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、其前药或可药用的盐或溶剂合物，它们是α-1肾上腺素能激动剂，优选α-1A/L的肾上腺素能激动剂。本专利技术还涉及包含治疗有效量的至少一种式I化合物或单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、其前药或可药用的盐或溶剂合物以及可药用载体的药物组合物。优选地，药物组合物适合施用于患有可通过用α-1A/L受体激动剂治疗而减轻的疾病状态的患者。本专利技术还涉及制备式I化合物的方法，该方法包括使具有通式F的化合物 其中B为氰基或羧酸基或酯基，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R’、R”、n、X和A如前定义，与合适的烷撑二胺反应，以得到通式I化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R’、R”、n、m、X和A如前所定义。在另一个实施方案中，本专利技术涉及式I化合物在本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下通式的化合物，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｘ为－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－或－Ｃ（Ｏ）－；Ａ为（Ｃ↓［１－６］）－烷基、芳基、杂芳基、羟基（Ｃ↓［１－６］）－烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］；　 　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地选自氢、卤素、卤代（Ｃ↓［１－６］）－烷基、（Ｃ↓［１－６］）－烷基、羟基、（Ｃ↓［１－６］）－烷氧基、（Ｃ↓［１－６］）－烷硫基、（Ｃ↓［１－６］）－烷基亚磺酰基、（Ｃ↓［１－ ６］）－烷基磺酰基、（Ｃ↓［１－６］）－烷基磺酰基氨基、（Ｃ↓［１－６］）－烷基氨基磺酰基、氰基、硝基、－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、苯基、苄基和苄氧基，其中所述的苯环任选被（Ｃ↓［１－６］）－烷基、卤素、氰基、硝基、卤代（Ｃ↓［１－６］）－烷基或（Ｃ↓［１－６］）－烷氧基取代；Ｒ↑［５］为氢、（Ｃ↓［１－６］）－烷基、（Ｃ↓［１－６］）－烷氧基、（Ｃ↓［１－６］）－烷氧基烷基、（Ｃ↓［１－６］）－烷硫基、（Ｃ↓［１－６］）－烷基亚磺酰基、（Ｃ↓［１－６］）－烷基磺酰基、 羟基（Ｃ↓［１－６］）－烷基、羟基（Ｃ↓［１－６］）－烷基氨基、卤素、卤代（Ｃ↓［１－６］）－烷基、氰基、－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、－ＮＲ↑［ｃ］－（Ｃ↓［１－６］）－亚烷基－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，或者Ｒ↑［５］和Ａ一起形成Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］亚烷基；Ｒ↑［６］为氢或（Ｃ↓［１－６］）－烷基；Ｒ’和Ｒ”各自独立地为氢或（Ｃ↓［１－６］）－烷基；Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］各自独立地选自氢、（Ｃ↓［１－６］）－烷基、羟基（Ｃ↓［１－６］）－烷基 、（Ｃ↓［２－６］）－链烯基、（Ｃ↓［３－６］）－环烷基（Ｃ↓［１－６］）－烷基和芳基磺酰基，或者Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］与它们相连的氮一起也可以形成５－至７－元的非芳族杂环，所述杂环任选含有选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的另外的环杂原子；ｍ为１或２ ；ｎ为０、１或２，条件是当ｎ为０时，Ｒ↑［５］不是－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］；且ｐ为０、１或２；或单独的异构体、异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物、其前药或其可药用的盐或溶剂合物。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R格林豪斯，S扎姆费古罗亚，L拉普托瓦，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]