杂环化合物及其制备方法和含该化合物的药物组合物以及其在医药中的用途技术

本发明专利技术描述了有抗炎活性的新化合物，该化合物的制备方法以及含有其成分的药物组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式(I)的新化合物、其类似物、其衍生物、其互变异构体、其药物可接受的盐及含其药物组合物，其中G代表取代的或未取代的、单一的或稠合的基团，其选自芳基、杂芳基或杂环基团。优选地，G代表如下所述的基团A、B、C、D、E和F。本专利技术还涉及通式(I)的化合物、其类似物、其衍生物、其互变异构体、其药物可接受的盐、含其成药物组合物及其合成过程中使用的新中间体的制备方法。 本专利技术的化合物可用于治疗炎性疾病，优选用于对前列腺素起病理生理作用的炎性疾病的治疗。在许多疾病中都存在前列腺素的作用，其中包括类风湿性关节炎和骨关节炎、发热、哮喘、骨吸收、心血管疾病、痛经、早产、骨炎、肾病、动脉粥样硬化、低血压、休克、疼痛、癌症和老年性痴呆。 专利技术
技术介绍
炎症是一种病症，其特征是发红、发热、肿胀和疼痛。前列腺素在炎症过程中起主要作用，因而抑制前列腺素的生成，尤其是PGG2、PGH2和PGE2的生成，已经成为治疗炎症的通常目标。然而，通常用于治疗前列腺素引起的疼痛和炎症的NSAIDs也会影响其它与炎症过程无关的前列腺素控制过程。这会导致严重的副作用，包括危及生命的胃溃疡消化不良和肾中毒，因而降低了它们在医疗中的应用价值。在现有技术中，研究者已发现NSAIDs是通过抑制人体内花生四烯酸/前列腺素合成路径中的酶(包括环氧合酶(COX))来阻止前列腺素的生成。在九十年代早期，COX被证明是以两种不同的异构型COX-1和COX-2(PNAS(1991)88，2692-96)存在的，而最近在大脑中发现了其第三种异构型COX-3(PNAS(2002)99，13926-13931)。COX-1和COX-2提供了不同的生理和病理生理功能。COX-1是基本的异构型，并且主要负责合成GI系统中起细胞保护作用的前列腺素以及合成在血小板中引起血小板聚集的血栓素(凝血噁烷)。COX-2被认为是一种受内毒素、细胞因子和促细胞分裂剂刺激而生成的可诱导的异构型。重要的是，COX-2对炎细胞(单核细胞/巨噬细胞)和中枢神经系统中的前列腺素的生物合成过程起主要作用。(Current Medicinal Chemistry(2000)7，1041-62)。在Curr Drug Targets2001 Mar；2(1)79-106中对COX-2作为抗癌药剂的用途作了论述。因此，COX-1和COX-2在功能上的不同为去除毒性提供了可能，特别是通过开发选择性的COX-2抑制剂类药物作为抗炎、镇痛和/或退热剂从而排除NSAIDs功效中的涉及胃肠系统的毒性。可以相信这些化合物中有极小或者没有由对COX-1抑制而引起的对GI和血液的抑制作用，而几乎所有目前市场销售的NSAIDs都会造成这种抑制作用，这些NSAIDs中的大部分同时抑制COX-1和COX-2，且对COX-1抑制的专一性远远超过了对COX-2的抑制。Celecoxib和Rofecoxib是最早的两种许可上市的用于治疗某些炎症疾病的选择性COX-2抑制剂。虽然，选择性地抑制COX-2以获得更好的功效和安全性这一概念看起来很有吸引力，但最近临床研究对选择性COX-2抑制剂的长期功效提出了置疑。在长期临床研究中，没有发现Celecoxib与其它的NSAIDs相比有任何优势(BMJ(2002)324，1287-88)。另一方面高选择性的COX-2抑制剂会对心血管造成不利的影响，而这种影响在非选择性COX抑制剂中并没有发现(Science(2002)296，539-541；JAMA(2001)268 954-959)。下列参考文献公开了选择性COX-2抑制剂类的抗炎化合物。出版物和专利数量的稳定增长表明研究者仍在不断努力寻找安全和高效的抗炎药剂。以下专利描述了这些新化合物及其制备方法EP1006114、EP1099695、EP418845、EP554829、EP0863134、EP0714895、EP0799523、GB2294879、US5474995、US5486534、US5510368、US5686460、US5691347、US5710140、US5723485、US5776967、US5981576、US5922742、US6083969、US6071954、US6071936、US6133292、US6143892、US6274590、WO9415932、WO9427980、WO9500501、WO9515315、WO9515316、WO9515317、WO9515318、WO9518799、WO9603387、WO9603392、WO9606840、WO9609304、WO9610012、WO9616934、WO9619469、WO9621667、WO9623786、WO9624585、WO9625405、WO9631509、WO9636623、WO9637467、WO9638418、WO9636617、WO9703667、WO9703953、WO9713755、WO9714691、WO9716435、WO9727181、WO9734882、WO9737984、WO9746524、WO97727181、WO9804527、WO9807425、WO9807714、WO9811080、WO9813483、WO9816227、WO9821195、WO9822442、WO9825896、WO9841511、WO9841516、WO9843966、WO9852940、WO9910331、WO9910332、WO9912930、WO9915503、WO9923087、WO9935130、WO0026216、WO0052008、WO0024719、WO0134577、WO0140216。除COX之外，脂氧合酶(LOX)在炎症中也起重要的作用，5-LOX的产物(如LTB4、LTC4和LTD4)参与多种病理过程(Pharmacol Rev(2003)，55 195-227)。因此，抑制5-LOX的活性可以对炎症产生有益的效果。研究表明，COX和LOX的双抑制剂比非选择性的NSAIDs具有更好的安全性(Pharmacol Rev(2001)，43 429-436)。本专利技术的化合物用于治疗由COX和/或LOX酶活性增加引起的炎症情况。众所周知细胞因子参与炎症过程。在自身免疫性疾病中，肿瘤坏死因子α(TNF-α)被视为关键的前炎症介质。这种26kDa的酶是膜交联的，直到被TNF-α转化酶(TACE)转变成更小的(17kDa)的可溶形式。本专利技术的化合物也可通过抑制TNF-α或TACE，或者抑制肿瘤坏死因子-α的生成来治疗炎性疾病，如用于治疗关节炎。专利技术概述本专利技术描述了一组新的化合物，该化合物用于治疗炎性疾病、与细胞因子有关的特别是TNF-α介导的疾病、与环氧合酶有关的疾病(如炎症和疼痛)。通式(I)定义了上述新化合物，其中G代表取代的或未取代的、单一的或稠合的基团，该基团选自含一个或多个选自O、S、N的杂原子的芳基、杂芳基或杂环基团，优选地，G代表下述A、B、C、D、E和F基团 本专利技术的化合物用于在人体或动物体的治疗中(特别用于治疗疼痛、发热或炎症)抑制类前列腺素引起的平滑肌收缩或预防结肠直肠癌。它们本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物、所述化合物的类似物、其衍生物、其互变异构体、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物和其药物可接受的组合物，其中Ｇ代表取代的或未取代的、单一的或稠合的基团，所述基团选自含有一个或多个选自Ｏ、Ｓ、Ｎ的杂原子的芳基、杂芳基或杂环基团；优选地，Ｇ代表如下所述的基团Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ和Ｆ，＊＊＊Ｒ↓［１］代表氢、取代的或未取代的基团，所述基团选自烷基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基；Ｒ↓［２］代表烷基、芳烷基、烷氧基或－ＮＨＲ，其中Ｒ代表 氢或适当取代的低级烷基；Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］可以相同也可以不同，且代表：氢、氰基、硝基、卤素、羧基、甲酰基、肼基、叠氮基、氨基、硫醇基、羟基，或者取代的或未取代的基团选自直链或支链烷基、烯基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、硫醇代烷基、羧烷基、卤代烷基、氨烷基、氰烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基烷基、酰基、酰氧基、酰氧基烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烯基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、芳烷基氨基、烷氧基氨基、羟氨基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基；两个相邻基团可以形成二氧甲基或者二氧乙基基团；当Ｇ代表杂环“Ｄ”时，则Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］定义的基团中至少有一个不是氢；Ｒ↓［３］选自取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的、单一的或稠合的基团选自芳基、芳烯基、杂芳基或杂环基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］选自氢原子、卤原子、羧基、取代的或未取代的基团选自直链或支链烷基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、苯基；Ｙ代表Ｏ或Ｓ；Ｗ代表Ｏ或Ｓ。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：布拉杰布尚洛瑞，维迪亚布尚洛瑞，穆库尔R贾因，高塔姆D帕特尔，哈里基尚潘加里，
申请(专利权)人：卡地拉健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]